Pembrolizumab, quimioterapia estándar, linfocitos infiltrantes de tumores y dosis altas o bajas de aldesleukina en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• TORNIQUETE I - PROYECCIÓN:
• Los pacientes deben tener melanoma metastásico o enfermedad ganglionar regional, subcutánea o en tránsito en estadio III
• Los pacientes deben tener una lesión susceptible de resección para la generación de TIL en el protocolo MD Anderson 2004-0069
• Los pacientes deben recibir una resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC)/tomografía por emisión de positrones (PET) del cerebro dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento informado; si hay lesiones nuevas en el sistema nervioso central (SNC), el paciente debe recibir tratamiento definitivo (que incluye cirugía o radiación); el investigador principal (PI) o su designado debe tomar la determinación final con respecto a la inscripción
• Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 dentro de los 30 días posteriores a la firma del consentimiento informado
• Serán elegibles los pacientes tratados previamente con inmunoterapia, terapia dirigida o ninguna terapia (sin tratamiento previo)
• Los pacientes que reciben agentes citotóxicos serán evaluados por el PI o su designado para la idoneidad de elegibilidad
• Los pacientes con una prueba de embarazo negativa (orina o suero) deben documentarse dentro de los 14 días posteriores a la detección de mujeres en edad fértil (WOCBP); una WOCBP que no se ha sometido a una histerectomía o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que no ha tenido menstruación en ningún momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• TORNIQUETE II - TRATAMIENTO:
• Los pacientes deben firmar el documento de consentimiento del tratamiento antes de los procedimientos de selección de Turnstile II; antes de iniciar el tratamiento y en cada visita, se le pedirá al paciente que complete dos cuestionarios de calidad de vida; Debe tomar alrededor de 15 minutos completar los cuestionarios (Evaluación funcional de la terapia del cáncer general [FACT-G], FACT-Melanoma); los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para Turnstile II del estudio
• Los pacientes deben tener una TIL adecuada que se recolectó previamente y luego se crioconservó según el protocolo 2004-0069 del MD Anderson Cancer Center (MDACC)
• Los pacientes que han recibido terapia previa (inhibidores de BRAF, ipilimumab, anticuerpos anti PD-1 o anticuerpos anti PD-L1) o pacientes sin tratamiento previo son elegibles siempre que la toxicidad de la terapia sea de grado =< 1 o al inicio
• Los pacientes deben tener al menos un melanoma metastásico medible biopsiable, lesión > 1 cm y deben poder someterse a biopsias en serie a lo largo del curso de la terapia; esta lesión no debe documentarse como una de las lesiones diana
• Los pacientes pueden tener metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que han sido tratadas y son radiográficamente estables durante al menos 4 semanas.
• Los pacientes de ambos sexos deben practicar el control de la natalidad durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio (agotamiento de linfocitos) y continuar practicando el control de la natalidad durante todo el estudio; los pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa documentada (orina o suero) para mujeres que han menstruado en los últimos 12 meses y sin cirugía de esterilización
• A menos que sea estéril quirúrgicamente mediante ligadura de trompas bilateral o vasectomía de la(s) pareja(s), o si la paciente es posmenopáusica, la paciente acepta continuar usando un método anticonceptivo de barrera durante todo el estudio, como: condón, diafragma, hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), o esponja más espermicida; la abstinencia es una forma aceptable de control de la natalidad
• Las pruebas de embarazo se realizarán dentro de los 14 días posteriores a la detección de mujeres en edad fértil (WOCBP); una WOCBP que no se ha sometido a una histerectomía o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que no ha tenido menstruación en ningún momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Estado funcional clínico de ECOG 0-1 dentro de los 30 días posteriores a la firma del consentimiento informado
• Una prueba cardíaca de estrés (talio de estrés, exploración de adquisición de múltiples puertas [MUGA], ecocardiograma con dobutamina u otra prueba de estrés que descartará la isquemia cardíaca) dentro de 1 mes de agotamiento de linfocitos
• Electrocardiograma (EKG) de 12 derivaciones que no muestra isquemia activa y un intervalo QT (QTc) corregido de menos de 480 ms
• Pruebas de función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] > 65 % o capacidad vital forzada [FVC] > 65 % de lo previsto) en el plazo de 1 mes desde el agotamiento de los linfocitos
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 y los criterios de respuesta inmune relacionada (irRC)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 /mcL (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 /mcL (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 X límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 X ULN (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento) O
• Bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN o =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (dentro de 10 días de inicio del tratamiento)
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

• TORNIQUETE I - PROYECCIÓN
• Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos intravenosos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario; El PI o su designado tomarán la determinación final con respecto a la idoneidad de la inscripción.
• Inmunodeficiencia primaria y necesidad de terapia crónica con esteroides, excepción: se permiten pacientes con dosis fisiológicas crónicas de esteroides equivalentes a prednisona < 10 mg/día
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica significativa, que en opinión del investigador principal o su designado, impediría el consentimiento informado adecuado
• TORNIQUETE II - TRATAMIENTO
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la depleción de linfocitos; excepción: se permite a los pacientes con dosis fisiológicas crónicas de esteroides equivalentes a prednisona < 10 mg/día
• No se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes estándar o en investigación administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2, alopecia, hipofisitis estable con una dosis fisiológica de esteroide equivalente a prednisona < 10 mg/día, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del inicio de la depleción de linfocitos
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio; los sujetos con hipofisitis estable con dosis fisiológicas de esteroides no serán excluidos del estudio
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de la proteína de superficie HBsAg del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Cualquier infección sistémica activa que requiera antibióticos intravenosos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, como estrés anormal talio o prueba comparable, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva; El PI o su designado tomarán la determinación final con respecto a la idoneidad de la inscripción.