Pembrolizumab, standardkemoterapi, tumörinfiltrerande lymfocyter och hög- eller lågdos aldesleukin vid behandling av patienter med metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• TURNSTILE I - SCREENING:
• Patienter måste ha metastaserande melanom eller stadium III i transit, subkutan eller regional nodalsjukdom
• Patienter måste ha en lesion som är mottaglig för resektion för generering av TIL enligt MD Anderson protokoll 2004-0069
• Patienter måste få en magnetisk resonanstomografi (MRT)/datortomografi (CT)/positronemissionstomografi (PET) av hjärnan inom 6 månader efter att ha undertecknat informerat samtycke; om nya lesioner i det centrala nervsystemet (CNS) finns, måste patienten ha definitiv behandling (inklusive kirurgi eller strålning); huvudutredare (PI) eller dennes utsedda person bör fatta ett slutgiltigt beslut om registrering
• Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 inom 30 dagar efter undertecknandet av informerat samtycke
• Patienter som tidigare behandlats med immunterapi, riktad terapi eller ingen terapi (behandlingsnaiva) kommer att vara berättigade
• Patienter som får cytotoxiska medel kommer att utvärderas av PI eller dennes utsedda för lämplighet
• Patienter med negativt graviditetstest (urin eller serum) måste dokumenteras inom 14 dagar efter screening för fertila kvinnor (WOCBP); en WOCBP inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. som inte har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
• TURNSTILE II - BEHANDLING:
• Patienter måste underteckna behandlingssamtyckesdokumentet innan Turnstile II screeningprocedurer; innan behandlingen startar och vid varje besök kommer patienten att bli ombedd att fylla i två frågeformulär om livskvalitet; Det bör ta cirka 15 minuter att fylla i frågeformulären (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); Patienterna måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till Turnstile II i studien
• Patienter måste ha adekvat TIL som tidigare skördats och sedan kryokonserverats enligt MD Anderson Cancer Center (MDACC) protokoll 2004-0069
• Patienter som har haft tidigare behandling (BRAF-hämmare, ipilimumab, anti-PD-1-antikropp eller anti-PD-L1-antikropp) eller behandlingsnaiva patienter är berättigade så länge som toxiciteten från terapin är grad =<1 eller vid baslinjen
• Patienterna måste ha minst ett biopsierbart mätbart metastaserande melanom, lesion > 1 cm och måste kunna genomgå seriella biopsier under behandlingens gång; denna lesion får inte dokumenteras som en av mållesionerna
• Patienter kan ha metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som har behandlats och är röntgenstabila i minst 4 veckor
• Patienter av båda könen måste utöva preventivmedel i fyra månader efter att ha fått den förberedande kuren (lymfodpletion) och fortsätta att utöva preventivmedel under hela studien; patienter måste ha ett dokumenterat negativt graviditetstest (urin eller serum) för kvinnor som har haft menstruation under de senaste 12 månaderna och utan steriliseringsoperation
• Såvida den inte är kirurgiskt steril genom bilateral tubal ligering eller vasektomi av partner eller partner, eller om patienten är postmenopausal, samtycker patienten till att fortsätta att använda en barriärmetod för preventivmedel under hela studien såsom: kondom, diafragma, hormonell, intrauterin enhet. (IUD), eller svamp plus spermiedödande medel; abstinens är en acceptabel form av preventivmedel
• Graviditetstest kommer att utföras inom 14 dagar efter screening för fertila kvinnor (WOCBP); en WOCBP inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. som inte har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
• Klinisk prestationsstatus för ECOG 0-1 inom 30 dagar efter undertecknande av informerat samtycke
• Ett stress hjärttest (stress tallium, stress multi-gated acquisition scan [MUGA], dobutamin ekokardiogram eller annat stresstest som kommer att utesluta hjärtischemi) inom 1 månad efter lymfodpletion
• 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som inte visar någon aktiv ischemi och korrigerat QT (QTc) intervall mindre än 480 ms
• Lungfunktionstester (tvingad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1] > 65 % eller forcerad vitalkapacitet [FVC] > 65 % av förväntad) inom 1 månad efter lymfodpletion
• Har mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 och immunrelaterat svar (irRC) kriterier
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Serumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER >= 60 ml/min för patienten med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN (inom 10 dagar efter behandlingsstart) ELLER
• Direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN eller =< 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser (inom 10 dagar) vid behandlingsstart)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

• TURNSTILE I - SCREENING
• Aktiva systemiska infektioner som kräver intravenösa antibiotika, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i det kardiovaskulära, andnings- eller immunsystemet; PI eller dennes utsedda ska göra det slutliga beslutet om lämpligheten av registreringen
• Primär immunbrist och behov av kronisk steroidbehandling, undantag: patienter på kronisk fysiologisk dos av steroid motsvarande prednison < 10 mg/dag är tillåtna
• Patienter som är gravida eller ammar
• Förekomst av en betydande psykiatrisk sjukdom, som enligt huvudutredaren eller dennes utsedda uppfattning skulle förhindra adekvat informerat samtycke
• TURNSTILE II - BEHANDLING
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före påbörjad lymfodpletion; undantag: patienter på kronisk fysiologisk dos av steroid motsvarande prednison < 10 mg/dag tillåts
• Har inte återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av prövnings- eller standardmedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Har tidigare genomgått kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före lymfodpletion eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: försökspersoner med =< grad 2 neuropati, alopeci, hypofysit stabil på fysiologisk dos av steroid motsvarande prednison < 10 mg/dag, hypotyreos stabil vid hormonersättning är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: om patienten genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling
• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar innan lymfodpletion påbörjas
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom; försökspersoner med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel; försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien; försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien; försökspersoner med hypofysit stabil på fysiologisk dos av steroid kommer inte att uteslutas från studien
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller har en historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B-virus HBsAg ytproteinantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Alla aktiva systemiska infektioner som kräver intravenösa antibiotika, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, luftvägs- eller immunsystemet, såsom onormal stresstallium eller jämförbart test, hjärtinfarkt, hjärtarytmier, obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom; PI eller dennes utsedda ska göra det slutliga beslutet om lämpligheten av registreringen