Pembrolizumab, standardkemoterapi, tumorinfiltrerende lymfocytter og høj- eller lavdosis aldesleukin til behandling af patienter med metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• TURNSTILE I - SCREENING:
• Patienter skal have metastatisk melanom eller stadium III in-transit, subkutan eller regional knudesygdom
• Patienter skal have en læsion, der er modtagelig for resektion for generering af TIL på MD Anderson protokol 2004-0069
• Patienter skal modtage en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)/computertomografi (CT)/positronemissionstomografi (PET) af hjernen inden for 6 måneder efter at have underskrevet informeret samtykke; hvis der er nye læsioner i centralnervesystemet (CNS), skal patienten have endelig behandling (inklusive kirurgi eller stråling); Principal investigator (PI) eller dennes udpegede bør træffe den endelige beslutning om tilmelding
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 inden for 30 dage efter underskrivelse af informeret samtykke
• Patienter, der tidligere er behandlet med immunterapi, målrettet terapi eller ingen terapi (behandlingsnaive) vil være berettigede
• Patienter, der modtager cytotoksiske midler, vil blive evalueret af PI eller dennes udpegede for egnethed
• Patienter med en negativ graviditetstest (urin eller serum) skal dokumenteres inden for 14 dage efter screening for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP); en WOCBP ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som ikke har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
• TURNSTILE II - BEHANDLING:
• Patienter skal underskrive behandlingssamtykkedokumentet før Turnstile II-screeningsprocedurer; før behandlingen starter og ved hvert besøg, vil patienten blive bedt om at udfylde to livskvalitetsspørgeskemaer; Det bør tage omkring 15 minutter at udfylde spørgeskemaerne (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til Turnstile II i undersøgelsen
• Patienter skal have tilstrækkelig TIL, der tidligere er høstet og derefter kryokonserveret i henhold til MD Anderson Cancer Center (MDACC) protokol 2004-0069
• Patienter, der har haft tidligere behandling (BRAF-hæmmere, ipilimumab, anti-PD-1-antistof eller anti-PD-L1-antistof) eller behandlingsnaive patienter er kvalificerede, så længe toksiciteten fra behandlingen er grad =< 1 eller ved baseline
• Patienter skal have mindst ét ​​biopsierbart, målbart metastatisk melanom, læsion > 1 cm og skal være modtagelige for at gennemgå serielle biopsier gennem terapiforløbet; denne læsion må ikke dokumenteres som en af ​​mållæsionerne
• Patienter kan have metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er blevet behandlet og er radiografisk stabile i mindst 4 uger
• Patienter af begge køn skal praktisere prævention i fire måneder efter at have modtaget det forberedende regime (lymfodepletion) og fortsætte med at praktisere prævention gennem hele undersøgelsen; patienter skal have en dokumenteret negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinder, der har haft menstruation inden for de seneste 12 måneder og uden sterilisationsoperation
• Medmindre den er kirurgisk steril ved bilateral tubal ligering eller vasektomi af partner(e), eller hvis patienten er postmenopausal, indvilliger patienten i at fortsætte med at bruge en barrieremetode til prævention gennem hele undersøgelsen, såsom: kondom, mellemgulv, hormon, intrauterin anordning (IUD), eller svamp plus spermicid; abstinens er en acceptabel form for prævention
• Graviditetstest vil blive udført inden for 14 dage efter screening for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP); en WOCBP ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som ikke har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0-1 inden for 30 dage efter underskrivelse af informeret samtykke
• En stress-hjertetest (stress thallium, stress multi-gated acquisition scan [MUGA], dobutamin ekkokardiogram eller anden stresstest, der vil udelukke hjerteiskæmi) inden for 1 måned efter lymfodepletion
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) viser ingen aktiv iskæmi og korrigeret QT (QTc) interval mindre end 480 msek.
• Lungefunktionstests (tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] > 65 % eller forceret vitalkapacitet [FVC] > 65 % af forventet) inden for 1 måned efter lymfodepletion
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 og immunrelateret respons (irRC) kriterier
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 X øvre grænse for normal (ULN) ELLER >= 60 ml/min. med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Serum total bilirubin =< 1,5 X ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart) ELLER
• Direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN eller =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (inden for 10 dage) behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• TURNSTILE I - SCREENING
• Aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøse antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem; PI eller dennes udpegede skal træffe den endelige afgørelse vedrørende passende tilmelding
• Primær immundefekt og behov for kronisk steroidbehandling, undtagelse: patienter i kronisk fysiologisk dosis af steroid svarende til prednison < 10 mg/dag er tilladt
• Patienter, der er gravide eller ammende
• Tilstedeværelse af en betydelig psykiatrisk sygdom, som efter hovedundersøgelseslederens eller dennes udpegede opfattelse ville forhindre tilstrækkeligt informeret samtykke
• TURNSTILE II - BEHANDLING
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af lymfodepletion; undtagelse: patienter i kronisk fysiologisk dosis af steroid svarende til prednison < 10 mg/dag er tilladt
• Er ikke kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hændelser på grund af forsøgs- eller standardmidler administreret mere end 4 uger tidligere

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før lymfodepletion, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati, alopeci, hypofysitis stabil på fysiologisk dosis af steroid svarende til prednison < 10 mg/dag, hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før påbegyndelse af lymfodepletion
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom; forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn ville være en undtagelse fra denne regel; forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; forsøgspersoner med hypofysitis stabil på fysiologisk dosis af steroid vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller har en historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B-virus HBsAg overfladeproteinantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøse antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, såsom unormal stress-thallium eller tilsvarende test, myokardieinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesygdom; PI eller dennes udpegede skal træffe den endelige afgørelse vedrørende passende tilmelding