Pembrolizumab, standardní chemoterapie, nádor infiltrující lymfocyty a vysoké nebo nízké dávky aldesleukinu v léčbě pacientů s metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• TURNIKET I - PROMÍTÁNÍ:
• Pacienti musí mít metastatický melanom nebo stadium III při tranzitu, subkutánní nebo regionální onemocnění uzlin
• Pacienti musí mít lézi vhodnou k resekci pro vytvoření TIL podle protokolu MD Anderson 2004-0069
• Pacienti musí podstoupit vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI)/počítačovou tomografii (CT)/pozitronovou emisní tomografii (PET) do 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu; pokud jsou přítomny nové léze centrálního nervového systému (CNS), pacient musí podstoupit definitivní léčbu (včetně chirurgického zákroku nebo ozařování); Hlavní zkoušející (PI) nebo jím pověřená osoba by měli učinit konečné rozhodnutí o zařazení
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 do 30 dnů od podpisu informovaného souhlasu
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni imunoterapií, cílenou terapií nebo žádnou terapií (nenaivní léčba), budou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají cytotoxická činidla, budou hodnoceni PI nebo jím určeným zástupcem z hlediska vhodnosti
• Pacientky s negativním těhotenským testem (moč nebo sérum) musí být zdokumentovány do 14 dnů od screeningu žen ve fertilním věku (WOCBP); WOCBP nepodstoupila hysterektomii nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. která neměla menstruaci v žádné době v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• TURNIKET II - LÉČBA:
• Pacienti musí před screeningovými procedurami Turniket II podepsat dokument o souhlasu s léčbou; před zahájením léčby a při každé návštěvě bude pacient požádán o vyplnění dvou dotazníků kvality života; Vyplnění dotazníků by mělo trvat asi 15 minut (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro turniket II studie
• Pacienti musí mít adekvátní TIL, který byl předtím odebrán a poté kryokonzervován podle protokolu MD Anderson Cancer Center (MDACC) 2004-0069
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii (inhibitory BRAF, ipilimumab, protilátka proti PD-1 nebo protilátka proti PD-L1) nebo pacienti dosud neléčení, jsou způsobilí, pokud je toxicita terapie stupněm = < 1 nebo na začátku léčby
• Pacienti musí mít alespoň jeden biopsií měřitelný metastazující melanom, léze > 1 cm a musí být v průběhu terapie schopni podstoupit sériové biopsie; tato léze nesmí být dokumentována jako jedna z cílových lézí
• Pacienti mohou mít metastázy do centrálního nervového systému (CNS), které byly léčeny a jsou rentgenologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů
• Pacientky obou pohlaví musí praktikovat antikoncepci po dobu čtyř měsíců po podání preparativního režimu (lymfodeplece) a pokračovat v praktikování antikoncepce po celou dobu studie; pacientky musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u žen, které měly menstruaci v posledních 12 měsících a neprovedly sterilizační operaci
• Pokud není chirurgicky sterilní bilaterální tubární ligací nebo vasektomií partnera (partnerů), nebo pokud je pacientka po menopauze, pacientka souhlasí s tím, že bude po celou dobu studie nadále používat bariérovou metodu antikoncepce, jako je: kondom, bránice, hormonální, nitroděložní tělísko (IUD), nebo houba plus spermicid; abstinence je přijatelná forma antikoncepce
• Těhotenský test bude proveden do 14 dnů od screeningu žen ve fertilním věku (WOCBP); WOCBP nepodstoupila hysterektomii nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. která neměla menstruaci v žádné době v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0-1 do 30 dnů od podpisu informovaného souhlasu
• Zátěžový srdeční test (zátěžové thalium, zátěžový multi-gated akviziční sken [MUGA], dobutaminový echokardiogram nebo jiný zátěžový test, který vyloučí srdeční ischemii) do 1 měsíce od lymfodeplece
• 12svodový elektrokardiogram (EKG) nevykazující žádnou aktivní ischemii a korigovaný interval QT (QTc) kratší než 480 ms
• Testy plicních funkcí (objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] > 65 % nebo usilovná vitální kapacita [FVC] > 65 % předpokládané hodnoty) do 1 měsíce od lymfodeplece
• Mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 a kritérií imunitní odpovědi (irRC).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000 /mcL (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 X ULN (do 10 dnů od zahájení léčby) NEBO
• Přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN nebo = < 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (během 10 dnů zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií =< 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

• TURNIKET I - PROJEKTOVÁNÍ
• Aktivní systémové infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, poruchy koagulace nebo jiná závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému; PI nebo jím pověřená osoba učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti zápisu
• Primární imunodeficience a potřeba chronické terapie steroidy, výjimka: pacienti s chronickou fyziologickou dávkou steroidu ekvivalentního k prednisonu < 10 mg/den je povolena
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Přítomnost závažného psychiatrického onemocnění, které by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo jím pověřené osoby bránilo adekvátnímu informovanému souhlasu
• TURNIKET II - LÉČBA
• se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením lymfodeplece; výjimka: pacienti s chronickou fyziologickou dávkou steroidu ekvivalentního prednisonu < 10 mg/den je povolena
• Nezotavilo se (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku zkoumaných nebo standardních látek podaných před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před lymfodeplecí nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: jedinci s =< neuropatie stupně 2, alopecie, hypofyzitida stabilní na fyziologické dávce steroidu ekvivalentního prednisonu < 10 mg/den, hypotyreóza stabilní na hormonální substituci jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zahájením lymfodeplece
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění; jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny; jedinci s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni; jedinci s hypofyzitidou stabilní na fyziologické dávce steroidu nebudou ze studie vyloučeni
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo má v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg povrchový proteinový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Jakékoli aktivní systémové infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, poruchy koagulace nebo jiná závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, jako je abnormální zátěžové thalium nebo srovnatelný test, infarkt myokardu, srdeční arytmie, obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění; PI nebo jím pověřená osoba učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti zápisu