Pembrolizumab, chimiothérapie standard, lymphocytes infiltrant la tumeur et aldesleukine à forte ou faible dose dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• TOURNIQUET I - CRIBLAGE :
• Les patients doivent avoir un mélanome métastatique ou une maladie nodale sous-cutanée ou régionale en transit de stade III
• Les patients doivent avoir une lésion susceptible de résection pour la génération de TIL sur le protocole MD Anderson 2004-0069
• Les patients doivent subir une imagerie par résonance magnétique (IRM)/tomodensitométrie (CT)/tomographie par émission de positrons (TEP) du cerveau dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé ; si de nouvelles lésions du système nerveux central (SNC) sont présentes, le patient doit recevoir un traitement définitif (y compris une intervention chirurgicale ou une radiothérapie) ; le chercheur principal (PI) ou son délégué doit prendre la décision finale concernant l'inscription
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 dans les 30 jours suivant la signature du consentement éclairé
• Les patients précédemment traités par immunothérapie, thérapie ciblée ou aucune thérapie (naïfs de traitement) seront éligibles
• Les patients recevant des agents cytotoxiques seront évalués par le PI ou son délégué pour déterminer leur admissibilité
• Les patientes avec un test de grossesse négatif (urine ou sérum) doivent être documentées dans les 14 jours suivant le dépistage des femmes en âge de procréer (WOCBP); une WOCBP n'a pas subi d'hystérectomie ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'a eu ses règles à aucun moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• TOURNIQUET II - TRAITEMENT :
• Les patients doivent signer le document de consentement au traitement avant les procédures de dépistage Turnstile II ; avant le début du traitement et à chaque visite, le patient sera invité à remplir deux questionnaires de qualité de vie ; Il faut environ 15 minutes pour remplir les questionnaires (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); les patients doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles au tourniquet II de l'étude
• Les patients doivent avoir des TIL adéquats qui ont été préalablement récoltés puis cryoconservés selon le protocole 2004-0069 du MD Anderson Cancer Center (MDACC)
• Les patients ayant déjà reçu un traitement (inhibiteurs de BRAF, ipilimumab, anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1) ou les patients naïfs de traitement sont éligibles tant que la toxicité du traitement est de grade = < 1 ou au départ
• Les patients doivent avoir au moins un mélanome métastatique biopsiable mesurable, une lésion > 1 cm et doivent être disposés à subir des biopsies en série tout au long du traitement ; cette lésion ne doit pas être documentée comme l'une des lésions cibles
• Les patients peuvent avoir des métastases du système nerveux central (SNC) qui ont été traitées et sont radiographiquement stables pendant au moins 4 semaines
• Les patients des deux sexes doivent pratiquer le contrôle des naissances pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatoire (lymphodepletion) et continuer à pratiquer le contrôle des naissances tout au long de l'étude ; les patientes doivent avoir un test de grossesse négatif documenté (urine ou sérum) pour les femmes qui ont eu leurs règles au cours des 12 derniers mois et sans chirurgie de stérilisation
• À moins d'être chirurgicalement stérile par ligature bilatérale des trompes ou vasectomie du ou des partenaires, ou si la patiente est ménopausée, la patiente accepte de continuer à utiliser une méthode de contraception barrière tout au long de l'étude telle que : préservatif, diaphragme, hormonal, dispositif intra-utérin (DIU), ou éponge plus spermicide ; l'abstinence est une forme acceptable de contraception
• Les tests de grossesse seront effectués dans les 14 jours suivant le dépistage pour les femmes en âge de procréer (WOCBP); une WOCBP n'a pas subi d'hystérectomie ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'a eu ses règles à aucun moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Statut de performance clinique de l'ECOG 0-1 dans les 30 jours suivant la signature du consentement éclairé
• Un test cardiaque d'effort (thallium d'effort, analyse d'acquisition multi-portée d'effort [MUGA], échocardiogramme à la dobutamine ou autre test d'effort qui exclura l'ischémie cardiaque) dans le mois suivant la lymphodéplétion
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations ne montrant aucune ischémie active et un intervalle QT corrigé (QTc) inférieur à 480 msec
• Tests de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1] > 65 % ou capacité vitale forcée [FVC] > 65 % de la valeur prévue) dans le mois suivant la lymphodéplétion
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères RECIST 1.1 et de réponse immunitaire (irRC)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Créatinine sérique OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU >= 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine> 1,5 X LSN institutionnelle (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Bilirubine totale sérique =< 1,5 X LSN (dans les 10 jours suivant le début du traitement) OU
• Bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN ou = < 5 X LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques (dans les 10 jours du début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants = < 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

• TOURNIQUET I - CRIBLAGE
• Infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire ; PI ou son délégué prendra la décision finale concernant la pertinence de l'inscription
• Immunodéficience primaire et nécessité d'une corticothérapie chronique, exception : les patients sous dose physiologique chronique de stéroïdes équivalents à la prednisone < 10 mg/jour sont autorisés
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Présence d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis du chercheur principal ou de sa personne désignée, empêcherait un consentement éclairé adéquat
• TOURNIQUET II - TRAITEMENT
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le début de la lymphodéplétion ; exception : les patients sous dose physiologique chronique de stéroïdes équivalents à la prednisone < 10 mg/jour sont autorisés
• N'a pas récupéré (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents expérimentaux ou standard administrés plus de 4 semaines plus tôt

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la lymphodéplétion ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie de grade < 2, d'alopécie, d'hypophysite stable sous dose physiologique de stéroïdes équivalents à la prednisone < 10 mg/jour, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude
  • Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début de la lymphodéplétion
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ; les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle ; les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude ; les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude ; les sujets présentant une hypophysite stable à la dose physiologique de stéroïde ne seront pas exclus de l'étude
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou a des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de la protéine de surface HBsAg du virus de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Toute infection systémique active nécessitant des antibiotiques intraveineux, des troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, telles que le thallium de stress anormal ou un test comparable, un infarctus du myocarde, des arythmies cardiaques, une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive ; PI ou son délégué prendra la décision finale concernant la pertinence de l'inscription