Pembrolizumab, standaard chemotherapie, tumor-infiltrerende lymfocyten en hoge of lage dosis aldesleukine bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• TURNSTILE I - SCREENING:
• Patiënten moeten een gemetastaseerd melanoom of stadium III in-transit, subcutane of regionale nodale ziekte hebben
• Patiënten moeten een laesie hebben die vatbaar is voor resectie voor het genereren van TIL volgens MD Anderson-protocol 2004-0069
• Patiënten moeten binnen 6 maanden na ondertekening van de geïnformeerde toestemming een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)/computertomografie (CT)/positronemissietomografie (PET) van de hersenen ondergaan; als er nieuwe laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) aanwezig zijn, moet de patiënt een definitieve behandeling ondergaan (inclusief chirurgie of bestraling); hoofdonderzoeker (PI) of zijn vertegenwoordiger moet een definitieve beslissing nemen over de inschrijving
• Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 binnen 30 dagen na ondertekening geïnformeerde toestemming
• Patiënten die eerder zijn behandeld met immunotherapie, gerichte therapie of geen therapie (behandelingsnaïef) komen in aanmerking
• Patiënten die cytotoxische middelen krijgen, zullen door de PI of zijn aangewezen persoon worden beoordeeld op geschiktheid
• Patiënten met een negatieve zwangerschapstest (urine of serum) moeten binnen 14 dagen na screening op vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) worden gedocumenteerd; een WOCBP heeft geen hysterectomie ondergaan of is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op geen enkel moment menstrueerde)
• TOURNIET II - BEHANDELING:
• Patiënten moeten het toestemmingsdocument voor de behandeling ondertekenen vóór Turnstile II-screeningprocedures; voordat de behandeling begint en bij elk bezoek wordt de patiënt gevraagd twee vragenlijsten over de kwaliteit van leven in te vullen; Het duurt ongeveer 15 minuten om de vragenlijsten in te vullen (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor Turnstile II van de studie
• Patiënten moeten voldoende TIL hebben die eerder zijn geoogst en vervolgens gecryopreserveerd volgens MD Anderson Cancer Center (MDACC) protocol 2004-0069
• Patiënten die eerder zijn behandeld (BRAF-remmers, ipilimumab, anti-PD-1-antilichaam of anti-PD-L1-antilichaam) of niet eerder behandelde patiënten komen in aanmerking zolang de toxiciteit van de therapie graad =< 1 is of bij baseline
• Patiënten moeten ten minste één met een biopsie meetbaar gemetastaseerd melanoom hebben, laesie > 1 cm en moeten tijdens de therapie in staat zijn om seriële biopsieën te ondergaan; deze laesie mag niet worden gedocumenteerd als een van de doellaesies
• Patiënten kunnen metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben die zijn behandeld en radiografisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken
• Patiënten van beide geslachten moeten gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidende regime (lymfodepletie) anticonceptie toepassen en gedurende de hele studie anticonceptie blijven toepassen; patiënten moeten een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voor vrouwen die in de afgelopen 12 maanden menstrueerden en zonder sterilisatiechirurgie
• Tenzij chirurgisch steriel door bilaterale afbinding van de eileiders of vasectomie van partner(s), of als de patiënt postmenopauzaal is, stemt de patiënt ermee in om tijdens het onderzoek een barrièremethode van anticonceptie te blijven gebruiken, zoals: condoom, pessarium, hormonaal, spiraaltje (IUD), of spons plus zaaddodend middel; onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie
• Zwangerschapstesten worden uitgevoerd binnen 14 dagen na screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP); een WOCBP heeft geen hysterectomie ondergaan of is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op geen enkel moment menstrueerde)
• Klinische prestatiestatus van ECOG 0-1 binnen 30 dagen na ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Een stress cardiale test (stress thallium, stress multi-gated acquisitie scan [MUGA], dobutamine echocardiogram of andere stresstest die cardiale ischemie uitsluit) binnen 1 maand na lymfodepletie
• 12-afleidingen elektrocardiogram (EKG) zonder actieve ischemie en gecorrigeerd QT (QTc)-interval van minder dan 480 msec
• Longfunctietesten (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] > 65% of geforceerde vitale capaciteit [FVC] > 65% van voorspeld) binnen 1 maand na lymfodepletie
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 en criteria voor immuungerelateerde respons (irRC).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mcl (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN (binnen 10 dagen na start van de behandeling) OF
• Direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN of =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen (binnen 10 dagen van de start van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt =< 1,5 X ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

Uitsluitingscriteria:

• TURNSTILE I - SCREENING
• Actieve systemische infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, stollingsstoornissen of andere ernstige medische ziekten van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem; PI of zijn vertegenwoordiger zal de definitieve beslissing nemen over de geschiktheid van de inschrijving
• Primaire immunodeficiëntie en behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie, uitzondering: patiënten met een chronische fysiologische dosis corticosteroïd equivalent aan prednison < 10 mg/dag is toegestaan
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Aanwezigheid van een significante psychiatrische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker of zijn aangestelde een adequate geïnformeerde toestemming in de weg zou staan
• TURNSTILE II - BEHANDELING
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie; uitzondering: patiënten met een chronische fysiologische dosis steroïd equivalent aan prednison < 10 mg/dag is toegestaan
• Is niet hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van onderzoeks- of standaardmiddelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan lymfodepletie of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie, alopecia, hypofysitis stabiel op fysiologische dosis steroïde equivalent aan prednison < 10 mg/dag, hypothyreoïdie stabiel op hormoonsuppletie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte; proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn; proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten; proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek; proefpersonen met hypofysitis die stabiel zijn op een fysiologische dosis steroïde zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-virus HBsAg oppervlakte-eiwitantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Alle actieve systemische infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, stollingsstoornissen of andere belangrijke medische ziekten van het cardiovasculaire, ademhalings- of immuunsysteem, zoals abnormale stress thallium of vergelijkbare test, myocardinfarct, hartritmestoornissen, obstructieve of restrictieve longziekte; PI of zijn vertegenwoordiger zal de definitieve beslissing nemen over de geschiktheid van de inschrijving