Pembrolizumab, Standard-Chemotherapie, tumorinfiltrierende Lymphozyten und hoch- oder niedrig dosiertes Aldesleukin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

• DREHKREUZ I - SCREENING:
• Die Patienten müssen ein metastasiertes Melanom oder eine In-Transit-, subkutane oder regionale Lymphknotenerkrankung im Stadium III haben
• Die Patienten müssen eine Läsion haben, die für eine Resektion zugänglich ist, um eine TIL gemäß MD Anderson-Protokoll 2004-0069 zu erzeugen
• Die Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine Magnetresonanztomographie (MRT)/Computertomographie (CT)/Positronenemissionstomographie (PET) des Gehirns erhalten; wenn neue Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) vorhanden sind, muss der Patient endgültig behandelt werden (einschließlich Operation oder Bestrahlung); Der Hauptprüfarzt (PI) oder sein Beauftragter sollte die endgültige Entscheidung über die Einschreibung treffen
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Patienten, die zuvor mit Immuntherapie, zielgerichteter Therapie oder keiner Therapie (behandlungsnaiv) behandelt wurden, kommen in Frage
• Patienten, die zytotoxische Mittel erhalten, werden vom PI oder seinem Beauftragten auf Eignung für die Eignung bewertet
• Patientinnen mit negativem Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) müssen innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening auf gebärfähige Frauen (WOCBP) dokumentiert werden; ein WOCBP, der sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder der seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. der in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu keinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte)
• DREHKREUZ II - BEHANDLUNG:
• Die Patienten müssen vor dem Turnstile-II-Screening-Verfahren die Behandlungseinverständniserklärung unterschreiben; vor Beginn der Behandlung und bei jedem Besuch wird der Patient gebeten, zwei Fragebögen zur Lebensqualität auszufüllen; Das Ausfüllen der Fragebögen (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma) sollte etwa 15 Minuten dauern; Patienten müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen, um für Turnstile II der Studie geeignet zu sein
• Die Patienten müssen über ausreichende TIL verfügen, die zuvor gemäß dem Protokoll 2004-0069 des MD Anderson Cancer Center (MDACC) entnommen und dann kryokonserviert wurden
• Patienten mit vorheriger Therapie (BRAF-Inhibitoren, Ipilimumab, Anti-PD-1-Antikörper oder Anti-PD-L1-Antikörper) oder behandlungsnaive Patienten sind geeignet, solange die Toxizität der Therapie Grad = < 1 oder bei Studienbeginn ist
• Die Patienten müssen mindestens ein biopsierbares, messbares metastasierendes Melanom mit einer Läsion > 1 cm haben und sich im Laufe der Therapie seriellen Biopsien unterziehen können; diese Läsion darf nicht als eine der Zielläsionen dokumentiert werden
• Patienten können Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) haben, die behandelt wurden und für mindestens 4 Wochen röntgenologisch stabil sind
• Patienten beiderlei Geschlechts müssen vier Monate lang nach Erhalt der vorbereitenden Behandlung (Lymphodepletion) Empfängnisverhütung praktizieren und die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie fortsetzen; Patientinnen müssen einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Frauen haben, die in den letzten 12 Monaten und ohne Sterilisationsoperation menstruiert haben
• Sofern nicht chirurgisch steril durch bilaterale Tubenligatur oder Vasektomie des/der Partner(s), oder wenn die Patientin postmenopausal ist, stimmt die Patientin zu, während der gesamten Studie weiterhin eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, wie z. B.: Kondom, Diaphragma, Hormonpräparat, Intrauterinpessar (IUP) oder Schwamm plus Spermizid; Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung
• Schwangerschaftstests werden innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) durchgeführt; ein WOCBP, der sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder der seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. der in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu keinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte)
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0-1 innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Ein Stress-Herztest (Stress-Thallium, Stress-Multi-Gated-Acquisition-Scan [MUGA], Dobutamin-Echokardiogramm oder anderer Stresstest, der eine Herzischämie ausschließt) innerhalb von 1 Monat nach Lymphdepletion
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das keine aktive Ischämie und ein korrigiertes QT (QTc)-Intervall von weniger als 480 ms zeigt
• Lungenfunktionstests (forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] > 65 % oder forcierte Vitalkapazität [FVC] > 65 % des Sollwerts) innerhalb von 1 Monat nach Lymphodepletion
• Haben Sie eine messbare Krankheit basierend auf den Kriterien von RECIST 1.1 und immunbezogener Reaktion (irRC).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten >= 100.000 /μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER >= 60 ml/min für den Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn) ODER
• Direktes Bilirubin =< ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 10 Tagen des Behandlungsbeginns)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt = < 1,5 X ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

• DREHKREUZ I - SCREENING
• Aktive systemische Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems; PI oder sein Beauftragter treffen die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Anmeldung
• Primärer Immundefekt und Notwendigkeit einer chronischen Steroidtherapie, Ausnahme: Patienten mit chronischer physiologischer Steroiddosis, die Prednison entspricht, < 10 mg/Tag ist erlaubt
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Vorhandensein einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes oder seines Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern würde
• DREHKREUZ II - BEHANDLUNG
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion; Ausnahme: Patienten mit chronischer physiologischer Steroiddosis, die Prednison entspricht, < 10 mg/Tag ist erlaubt
• Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Prüf- oder Standardmitteln nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Lymphödepletion oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit = < Grad 2 Neuropathie, Alopezie, Hypophysitis, stabil bei physiologischer Steroiddosis entsprechend Prednison < 10 mg/Tag, Hypothyreose, stabil bei Hormonersatz, sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion keine Steroide
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung; Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen; Patienten mit Hypophysitis, die bei physiologischer Steroiddosis stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus HBsAg-Oberflächenproteinantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Alle aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, wie z. PI oder sein Beauftragter treffen die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Anmeldung