Pembrolizumab, standardowa chemioterapia, limfocyty naciekające guz oraz aldesleukina w dużych lub małych dawkach w leczeniu pacjentów z przerzutowym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• TURNSTILE I - EKRAN:
• Pacjenci muszą mieć czerniaka z przerzutami lub przerzutową, podskórną lub regionalną chorobę węzłów chłonnych w III stopniu zaawansowania
• Pacjenci muszą mieć zmianę nadającą się do resekcji w celu wygenerowania TIL zgodnie z protokołem MD Anderson 2004-0069
• Pacjenci muszą zostać poddani obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI)/tomografii komputerowej (CT)/pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) mózgu w ciągu 6 miesięcy od podpisania świadomej zgody; jeśli obecne są nowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), pacjent musi zostać poddany ostatecznemu leczeniu (w tym zabiegowi chirurgicznemu lub radioterapii); główny badacz (PI) lub osoba przez niego wyznaczona powinna podjąć ostateczną decyzję dotyczącą rejestracji
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 w ciągu 30 dni od podpisania świadomej zgody
• Pacjenci wcześniej leczeni immunoterapią, terapią celowaną lub nieleczeni (nieleczeni wcześniej) będą kwalifikować się
• Pacjenci otrzymujący środki cytotoksyczne zostaną ocenieni przez PI lub osobę przez niego wyznaczoną pod kątem kwalifikowalności
• Pacjentki z ujemnym wynikiem testu ciążowego (mocz lub surowica) muszą zostać udokumentowane w ciągu 14 dni od badania przesiewowego kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP); WOCBP nie przeszła histerektomii lub która nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. która nie miała miesiączki w żadnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• KOŁOWROT II - OBRÓBKA:
• Pacjenci muszą podpisać dokument zgody na leczenie przed procedurami przesiewowymi Turnstile II; przed rozpoczęciem leczenia i podczas każdej wizyty pacjent będzie proszony o wypełnienie dwóch kwestionariuszy jakości życia; Wypełnienie kwestionariuszy powinno zająć około 15 minut (Ogólna ocena terapii raka [FACT-G], FACT-Melanoma); pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do badania Turnstile II
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią TIL, która została wcześniej pobrana, a następnie zamrożona zgodnie z protokołem MD Anderson Cancer Center (MDACC) 2004-0069
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni (inhibitory BRAF, ipilimumab, przeciwciało anty-PD-1 lub przeciwciało anty-PD-L1) lub pacjenci nieleczeni wcześniej kwalifikują się, o ile toksyczność terapii jest stopnia =< 1 lub na początku badania
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jednego możliwego do biopsji, mierzalnego czerniaka z przerzutami, zmianę > 1 cm i muszą być poddawani seryjnym biopsjom w trakcie leczenia; ta zmiana nie może być udokumentowana jako jedna z docelowych zmian
• Pacjenci mogą mieć przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które były leczone i są stabilne radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie
• Pacjenci obojga płci muszą stosować kontrolę urodzeń przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego (limfodeplecja) i kontynuować praktykę kontroli urodzeń przez cały okres badania; pacjentki muszą posiadać udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w przypadku kobiet, które miesiączkowały w ciągu ostatnich 12 miesięcy i nie przeprowadzały sterylizacji
• O ile pacjentka nie zostanie chirurgicznie sterylna po obustronnym podwiązaniu jajowodów lub wazektomii partnera (partnerek) lub jeśli pacjentka jest po menopauzie, pacjentka zgadza się na dalsze stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji podczas całego badania, takiej jak: prezerwatywa, diafragma, hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub gąbka plus środek plemnikobójczy; abstynencja jest akceptowalną formą kontroli urodzeń
• Testy ciążowe zostaną przeprowadzone w ciągu 14 dni od badania przesiewowego kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP); WOCBP nie przeszła histerektomii lub która nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. która nie miała miesiączki w żadnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Stan sprawności klinicznej ECOG 0-1 w ciągu 30 dni od podpisania świadomej zgody
• Wysiłkowy test kardiologiczny (tal wysiłkowy, wielobramkowy skan wysiłkowy [MUGA], echokardiogram dobutaminowy lub inny test wysiłkowy, który wykluczy niedokrwienie mięśnia sercowego) w ciągu 1 miesiąca od limfodeplecji
• 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący brak aktywnego niedokrwienia i skorygowany odstęp QT (QTc) krótszy niż 480 ms
• Badania czynnościowe płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] > 65% lub natężona pojemność życiowa [FVC] > 65% wartości należnej) w ciągu 1 miesiąca od limfodeplecji
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria RECIST 1.1 i odpowiedź immunologiczną (irRC).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000 /mcL (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia) LUB
• Bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (w ciągu 10 dni rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

Kryteria wyłączenia:

• TURNSTILE I - PRZESIEW
• Aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające dożylnych antybiotyków, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego; PI lub osoba przez niego wyznaczona podejmie ostateczną decyzję dotyczącą stosowności rejestracji
• Pierwotny niedobór odporności i konieczność przewlekłej steroidoterapii, wyjątek: pacjenci przewlekle stosujący fizjologiczną dawkę steroidu równoważną prednizonowi < 10 mg/dobę są dozwolone
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Obecność istotnej choroby psychicznej, która w opinii głównego badacza lub osoby przez niego wyznaczonej uniemożliwiłaby odpowiednią świadomą zgodę
• KOŁOWROT II - OBRÓBKA
• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji; wyjątek: dozwolona jest przewlekła fizjologiczna dawka steroidu równoważna prednizonowi < 10 mg/dobę
• Nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych wywołanych przez badane lub standardowe leki podane ponad 4 tygodnie wcześniej

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed limfodeplecją lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2, łysieniem, zapaleniem przysadki stabilne po fizjologicznej dawce steroidu równoważnej prednizonowi < 10 mg/dobę, niedoczynność tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej; osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą byłyby wyjątkiem od tej reguły; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczone z badania; osoby z zapaleniem przysadki stabilne po fizjologicznej dawce steroidu nie zostaną wykluczone z badania
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub ma historię niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen białka powierzchniowego HBsAg HBsAg [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Wszelkie aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające dożylnych antybiotyków, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, takie jak nieprawidłowy wynik testu wysiłkowego lub porównywalny test, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc; PI lub osoba przez niego wyznaczona podejmie ostateczną decyzję dotyczącą stosowności rejestracji