在患有滤泡性非霍奇金淋巴瘤的参与者中使用或不使用派姆单抗或利妥昔单抗的瘤内 G100 研究 (MK-3475-174/IMDZ-G142)
2020年8月20日 更新者：Immune Design
滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者瘤内 G100 联合或不联合派姆单抗或利妥昔单抗的 1/2 期研究
这是 G100 在低级别非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 参与者中进行的 1/2 期开放标签试验。
G100 由稳定乳液中的葡萄糖基脂质 A 组成，是一种有效的 TLR4（toll 样受体 4）激动剂。
G100 将通过直接注射（瘤内）进入低级别 NHL 肿瘤，有或没有标准低剂量放射治疗。
其他癌症（如默克尔细胞癌）的临床前模型和临床研究表明，以这种方式施用 G100 可以改变肿瘤微环境，激活树突状细胞、T 细胞和其他免疫细胞，并诱导全身抗肿瘤免疫反应。
在该试验中，将单独或与 pembrolizumab 一起检查 G100 的安全性、免疫原性和初步临床疗效。
研究概览
详细说明
这是一项针对低级别 NHL 参与者的瘤内 G100 多中心 1/2 期开放标签试验。 符合条件的 NHL 参与者将被纳入并接受 G100 治疗可及的肿瘤块。 将在注射的肿瘤中评估临床反应，并在涉及肿瘤的远端区域评估全身（远隔）反应。
该研究将分为 5 个部分进行。 在第 1 部分“剂量递增”中，将使用标准递增设计以 G100 的 2 个剂量水平之一对 2 个按顺序登记的参与者队列进行治疗。 在这部分研究中，滤泡区和边缘区 NHL 都符合条件。 在第 2 部分中，可能会检查 2 组患有滤泡性 NHL 的参与者。 一组将被随机分配以在局部放射后以第 1 部分中确定的最大安全剂量瘤内接受单一药物 G100，或者将接受与 pembrolizumab 顺序给药的相同治疗方案。 如果第 1 部分中的安全概况可以接受，则可以探索第二个治疗组。 在这个可选组中，可注射肿瘤为 4 厘米或更大的参与者将被纳入并接受更高剂量的 G100 治疗。 在第 3 部分中，将招募更高剂量（20 微克 G100）的滤泡性 NHL 参与者接受局部放射治疗和瘤内 G100。 在第 4 部分，剂量递增和扩展中，将检查剂量为 20µg 的 G100 作为 1 种或多种肿瘤（最多 4 种）的派姆单抗治疗，以建立安全性并检查接受增加的总全身系统参与者的临床和生物标志物反应G100 的剂量和第 5 部分，将评估利妥昔单抗（抗 CD20）的标准诱导疗法与单个肿瘤中肿瘤内剂量递增的 G100 的组合。
本研究的主要目标是确定不同剂量 G100 在瘤内注射时的安全性和耐受性。 还将检查局部和远端肿瘤部位的抗肿瘤免疫反应的发展和临床反应的初步证据。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
52
阶段
- 阶段2
- 阶段1
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
滤泡性低级别 NHL：
- 在第 1-3 部分：未接受过治疗（法国除外）或至少接受过一次先前治疗后复发或难治。
- 在第 4 部分中，注册仅限于复发或难治性滤泡性 NHL 参与者。
- 在第 5 部分中，入组将包括经过至少 1 次但不超过 2 次既往治疗后的复发和难治性 CD20+ 滤泡性 NHL。
可进行瘤内注射的肿瘤块
- 对于第 1-3 部分，正在考虑用于局部放射治疗和至少一个放射野外的额外疾病部位以评估远端（远隔）反应。
- 对于第 4 部分和第 5 部分，省略了放射治疗。 必须存在可用于肿瘤内注射的可测量肿瘤块，以进行治疗和评估反应。
- ≥ 18 岁
- 每个研究者的预期寿命≥ 6 个月
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 无临床显着心律失常或缺血证据的心电图 (ECG)
- 如果有生育能力的女性 (FCBP)，愿意接受妊娠试验并同意使用两种节育方法，或者被认为极不可能在给药期间和最后一次研究治疗后的三个月内怀孕，或者如果接受 pembrolizumab，四个月最后一次治疗后
- 如果男性和 FCBP 性活跃，必须同意使用高效避孕措施，例如乳胶避孕套或无菌（例如 手术后）给药期间和最后一次研究治疗后三个月，或者如果接受 pembrolizumab，最后一次治疗后四个月
排除标准：
- 癌症治疗，包括化疗、放疗（与研究方案无关）、生物制剂或激酶抑制剂、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞/单核细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，首次治疗前 4 周内预定的 G100 剂量
- G100 给药前 4 周内的研究性治疗
- 先前给予其他肿瘤内免疫治疗
器官功能不足包括：
- 骨髓：外周血白细胞计数 (WBC) < 3000/mm^3，中性粒细胞绝对计数 ≤ 1500/mm^3，血小板 < 75000/mm^3，或血红蛋白 < 10 gm/dL
- 肝脏：谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.5 x 正常上限 (ULN)，总血清胆红素 > 1.5 x ULN（如果总胆红素≤3.0 mg/dL，则可能包括患有吉尔伯特病的参与者)
- 肾脏：肌酐 > 1.5x ULN
- 其他：INR（国际标准化比率）或部分凝血活酶时间 (PTT) >1.5 x ULN
来自以下方面的显着免疫抑制：
- 同时、最近（≤ 4 周前）或预期使用任何剂量的全身性皮质类固醇治疗，或
- 其他免疫抑制药物，如甲氨蝶呤、环孢菌素、硫唑嘌呤或常见变异性低丙种球蛋白血症等疾病
- 怀孕或哺乳
- 研究开始后 6 个月内发生心肌梗塞、活动性心肌缺血或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
- 2年内有其他癌症病史（非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤和宫颈原位癌除外）
- 最近（<1 周前）有临床意义的感染、活动性结核病或活动性乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 感染的证据
- 淋巴瘤累及中枢神经系统，包括实质和软脑膜疾病。
- 严重的自身免疫性疾病，包括活动性非感染性肺炎，脱发、白斑、甲状腺功能减退症或其他从未出现过临床活动性或为暂时性且已完全消退且无需持续治疗的病症除外
- 主要研究者 (PI) 认为妨碍遵守研究程序或无法提供有效知情同意的精神疾病、其他医学疾病或其他情况
- 对 G100 的任何成分和（如果纳入第 2 部分或第 4 部分）帕博利珠单抗和/或其任何赋形剂，以及如果纳入第 5 部分，抗 CD20 抗体（包括利妥昔单抗和/或任何它的赋形剂
使用抗凝剂或有明显出血倾向的病史。 （如果要注射浅表淋巴结或皮下肿块，则服用非甾体类抗炎药 (NSAIDs)、阿司匹林或氯吡格雷等药物的参与者符合条件，并且不必停用这些药物。 对于具有中度或显着出血风险的手术，应与医疗监察员讨论阿司匹林或氯吡格雷等长效药物，并且可能需要在 G100 治疗前停用。
对于参加第 2 部分或第 4 部分并有可能接受 pembrolizumab 的参与者：
- 需要类固醇或目前患有肺炎或间质性肺病的（非感染性）肺炎病史
- 在计划的研究开始后 30 天内接受了活病毒疫苗
- 在过去 5 年内曾接受过同种异体造血干细胞移植。 （只要没有移植物抗宿主病 [GVHD] 的症状，移植超过 5 年的参与者就有资格）。
- 进行过同种异体组织/实体器官移植
- 之前接受过抗 PD-1、抗程序性死亡配体 (PD-L)1 或抗 PD-L2 药物的治疗，或者如果参与者之前参加过默克 MK-3475 临床试验或之前接受过治疗针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物，由于 3 级或更高级别的免疫相关不良事件而停止治疗。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 部分：局部放疗 + G100 5μg/肿瘤
第 1 部分：局部辐射和 G100 [吡喃葡萄糖基脂质 A 稳定乳剂，GLA-SE] 以 5μg/肿瘤瘤内 (IT) 给药至可触及的肿瘤，持续长达 8 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 1 部分：局部放疗 + G100 10μg/肿瘤
第 1 部分：局部辐射和 10μg/肿瘤的 G100 将 IT 给药到可触及的肿瘤中长达 8 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：局部放疗 + G100 10μg/肿瘤
第 2 部分：局部辐射和 10μg/肿瘤的 G100 将 IT 给药到可触及的肿瘤中长达 8 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：局部放疗 + G100 10μg/肿瘤 + 派姆单抗 200mg
第 2 部分：局部辐射和 10μg/肿瘤的 G100 将 IT 给药到可触及的肿瘤中长达 8 周； pembrolizumab 200mg 静脉内 (IV) 每 3 周 (Q3W) IV 给药一次长达 2 年。
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PD-1抑制剂
其他名称：
GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：局部辐射，G100 20 μg/肿瘤大肿瘤
第 2 部分：局部辐射和 20 μg/肿瘤的 G100 将 IT 给药到可触及的大肿瘤 [可注射淋巴瘤肿块总大小 ≥ 4 cm] 长达 8 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 3 部分：局部放疗 + G100 20μg/肿瘤
第 3 部分：局部辐射和 20μg/肿瘤的 G100 将 IT 给药到可触及的肿瘤中长达 8 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 4 部分：G100 20μg/肿瘤和 pembrolizumab 200mg
第 4 部分：G100 以 20μg/肿瘤通过 IT 给药至可触及的肿瘤长达 8 周，以及 pembrolizumab 200mg IV 给药 Q3W 长达 2 年。
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PD-1抑制剂
其他名称：
GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
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实验性的：第 5 部分：G100 + 利妥昔单抗 375mg/m^2
第 5 部分：G100 以 20、40、60 或 80μg/肿瘤的剂量 IT 给药长达 6 周，利妥昔单抗在第 0 天以 375mg/m^2 的静脉输注给药，然后 QW 给药长达 3 周。
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GLA 是一种完全合成的 Toll 样受体 4 (TLR4) 激动剂
其他名称：
利妥昔单抗（抗 CD20 抗体）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：最长约 42 个月
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不良事件 (AE) 被定义为任何不利的和意外的迹象，包括与使用药物治疗或程序相关的异常实验室发现、症状或疾病，无论是否被认为与发生的药物治疗或程序有关在研究过程中。
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最长约 42 个月
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由于不良事件而停止研究药物的参与者人数
大体时间：最长约 105 周
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不良事件 (AE) 被定义为任何不利的和意外的迹象，包括与使用药物治疗或程序相关的异常实验室发现、症状或疾病，无论是否被认为与发生的药物治疗或程序有关在研究过程中。
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最长约 105 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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按免疫相关反应标准 (irRC) 的总体反应率 (ORR)
大体时间：最长约 42 个月
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总体反应率定义为具有免疫相关完全反应 (irCR) 或免疫相关部分反应 (irPR) 最佳整体反应的参与者人数和百分比。
irRC 需要确认性重新分期以确定肿瘤大小的增加是否是由于真正的进展而不是免疫炎症，并且新肿瘤增加到肿瘤大小计算本身并不是进行性疾病的决定因素。
免疫相关的完全反应 (irCR) 是所有肿瘤的消失，无论是测量的还是未测量的，并且没有新的肿瘤；免疫相关部分反应 (irPR) 是肿瘤负荷从 irRC 定义的基线下降 ≥ 50%；与免疫相关的进行性疾病 (irPD) 是肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
其他一切都被认为是免疫相关的稳定疾病 (irSD)。
使用二维测量的肿瘤分期通过 CT 或 MRI 进行。
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最长约 42 个月
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使用免疫相关反应标准 (irRC) 的临床受益率 (CBR)
大体时间：最长约 42 个月
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临床受益率 (CBR) 被定义为具有完全反应、部分反应或稳定疾病（irCR+irPR+irSD）的最佳总体反应的参与者的数量和百分比。
临床反应通过免疫相关反应标准 (irRC) 使用二维测量作为疗效的初步指标进行评估。
irRC 需要确认性重新分期以确定肿瘤大小的增加是否是由于真正的进展而不是免疫炎症，并且新肿瘤增加到肿瘤大小计算本身并不是进行性疾病的决定因素。
免疫相关完全反应 (irCR) 是所有肿瘤消失，并且没有新肿瘤；免疫相关部分反应 (irPR) 是指肿瘤负荷较基线下降 ≥ 50%；与免疫相关的进行性疾病 (irPD) 是指肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
其他一切都被认为是免疫相关的稳定疾病 (irSD)。
通过 CT 或 MRI 进行肿瘤分期。
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最长约 42 个月
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使用国际工作组 (IWG) 标准的临床受益率 (CBR)
大体时间：最长约 42 个月
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临床受益率 (CBR) 将被定义为具有完全反应、部分反应或稳定疾病 (CR+PR+SD) 的最佳总体反应的参与者的数量和百分比。
CR 的 IWG 标准 (Cheson et al 2014) 是完全放射学反应（靶淋巴结/淋巴结肿块的最长横向直径 (LDi) 必须退化至≤1.5 cm，无淋巴管外疾病部位，且无新肿瘤。
PR 是指最多 6 个目标可测量淋巴结和结外部位的 SPD（多个肿瘤的垂直直径的乘积之和）减少 ≥ 50%，脾脏的长度必须比正常退化 > 50%，并且没有新的肿瘤。
疾病稳定是指最多 6 个显性可测量淋巴结和结外部位的 SPD 较基线下降 <50%；没有达到疾病进展的标准，也没有新的肿瘤。
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最长约 42 个月
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免疫相关反应标准 (irRC) 的反应持续时间 (DOR)
大体时间：最长约 42 个月
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反应持续时间 (DOR) 定义为使用 irRC 的最早合格确认/未确认反应的日期与疾病进展 (PD) 或任何原因死亡日期之间的时间间隔，以先发生者为准。
以月为单位的 DOR 计算如下：（PD 或死亡日期减去首次确认/未确认 irCR/CR 或 irPR/PR + 1 的日期）/30.4375。
DOR 分析仅包括使用 irRC 确认/未确认 irCR/irPR 反应的参与者。
免疫相关进展性疾病 (irPD) 是指肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
在每个治疗组中使用 Kaplan-Meier 方法估算包括中位数在内的 DOR 摘要。
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最长约 42 个月
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免疫相关反应标准 (irRC) 的临床获益持续时间
大体时间：最长约 42 个月
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临床获益持续时间定义为使用 irRC 的最早合格确认/未确认最佳反应日期与疾病进展 (PD) 日期或任何原因死亡日期之间的时间间隔，以先发生者为准。
以月计的临床获益持续时间计算如下：（PD 或死亡日期 - 首次确认/未确认 irCR/irPR 或 irSD + 1 的日期）/30.4375。
临床获益持续时间仅包括使用 irRC 对 irCR/irPR 或 irSD 有确认/未确认反应的参与者。
对于在符合条件的反应后没有疾病进展记录的活着的参与者，根据为 PFS 定义的相同规则审查临床受益的持续时间。
在每个治疗组中使用 Kaplan Meier 方法估计包括中位数在内的临床获益持续时间的总结。
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最长约 42 个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长约 42 个月
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PFS 定义为从首次研究治疗日期到根据 irRC 标准出现首次疾病进展、症状恶化或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
以月为单位的无进展生存期计算如下：（首次进展、症状恶化或死亡（任何原因）的日期 - 首次给药日期 +1）/30.4375。
irRC 修改要求在首次记录 PD 后不少于 4 周的 PD 确认；一旦确认，进展日期被定义为第一次 PD 的日期。
没有进展、症状恶化或死亡的参与者在最后一次肿瘤评估之日被删失。
免疫相关进展性疾病 (irPD) 是指肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
在每个治疗组中使用 Kaplan-Meier 方法估算包括中值在内的 PFS 摘要。
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最长约 42 个月
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总生存期（OS）
大体时间：最长约 42 个月
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总生存期 (OS) 定义为从首次研究治疗日期到因任何原因死亡的时间。
总生存期（以月为单位）计算为：（死亡日期 - 首次给药日期）+1)/30.4375。
在研究结束时还活着的参与者在已知参与者还活着的最后日期或数据分析截止日期进行审查，以较早者为准。
在每个治疗组中使用 Kaplan-Meier 方法估计包括中位数在内的 OS 摘要。
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最长约 42 个月
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基于 irRC 远隔位点的总体肿瘤反应
大体时间：最长约 42 个月
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在未治疗的远端肿瘤部位评估远隔肿瘤反应。
临床反应通过免疫相关反应标准 (irRC) 使用二维测量作为疗效的初步指标进行评估。
irRC 需要确认性重新分期以确定肿瘤大小的增加是否是由于真正的进展而不是免疫炎症，并且新肿瘤增加到肿瘤大小计算本身并不是进行性疾病的决定因素。
免疫相关的完全反应 (irCR) 是所有肿瘤的消失，无论是测量的还是未测量的，并且没有新的肿瘤；免疫相关部分反应 (irPR) 是肿瘤负荷从 irRC 定义的基线下降 ≥ 50%；与免疫相关的进行性疾病 (irPD) 是肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
其他一切都被认为是免疫相关的稳定疾病 (irSD)。
通过 CT 或 MRI 进行肿瘤分期。
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最长约 42 个月
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完全响应和部分响应参与者的响应时间
大体时间：最长约 42 个月
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CR 和 PR 参与者的反应时间定义为从首次研究治疗日期到首次记录 CR 或 PR 反应日期的时间。
完全缓解（irCR）是所有肿瘤消失，并且没有新的肿瘤；免疫相关部分反应 (irPR) 是指肿瘤负荷较基线下降 ≥ 50%。
以月为单位的反应时间计算如下：（第一次 CR 或 PR 的日期减去第一次剂量的日期 +1）/30.4375。
在每个治疗组中使用 Kaplan-Meier 方法估计包括中值在内的反应时间总结。
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最长约 42 个月
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下次治疗时间 (TTNT)
大体时间：最长约 42 个月
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至下一次治疗的时间定义为从首次研究治疗日期到 PD 后后续治疗开始日期的时间。
免疫相关进展性疾病 (irPD) 是指肿瘤负荷比记录的最低水平增加 ≥ 25%。
在 PD 后未接受后续治疗的参与者在最后一次接触或死亡之日被删失。
在每个治疗组中使用 Kaplan-Meier 方法估计 TTNT 的总结，包括中位数。
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最长约 42 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年2月3日
初级完成 (实际的)
2019年8月1日
研究完成 (实际的)
2019年8月1日
研究注册日期
首次提交
2015年7月8日
首先提交符合 QC 标准的
2015年7月15日
首次发布 (估计)
2015年7月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年9月9日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年8月20日
最后验证
2020年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 3475-174
- IMDZ-G142 (其他标识符：Immune Design Protocol Number)
- MK-3475-174 (其他标识符：Merck Protocol Number)
- 2015-005382-23 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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