手术前使用 WEE1 抑制剂 MK-1775、多西紫杉醇和顺铂治疗临界可切除的 III-IVB 期头颈部鳞状细胞癌患者

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前提供知情同意

• 当前诊断为组织学或细胞病理学 HNSCC 恶性肿瘤可切除边界 III 期至 IVb 期（T1-4、N0-2、M0）或不可切除的 IV 期且高淋巴结状态定义为 >= N2b（由美国癌症联合委员会 [AJCC] ] 第 7 版分期）适合或适合治愈性治疗；评估临界可切除性；注意：手术不可切除性将被定义为治疗外科医生对不可切除性的判断加上以下客观标准之一的组合：

  • 肿瘤或淋巴结包绕颈动脉或 3/4 包绕颈动脉
  • 椎前肌肉组织的参与
  • 当外科医生或患者认为功能结果不可接受时，需要进行舌切除术或广泛的舌切除术
  • 颈椎受累

  • 任何提议的确定性手术切除都会导致严重的、不可接受的功能缺陷

    • 注意：该研究的首席研究员 (PI) Mendez 博士是耳鼻喉科 (ENT)（头颈）肿瘤学家，所有 HNSCC 病例都将在华盛顿大学/西雅图癌症护理联盟进行讨论每周一次的肿瘤会议，其他两名耳鼻喉外科肿瘤学家和本研究的共同研究者将帮助评估可切除性；由于手术不可切除性可能因患者的个体解剖结构而异，经手术团队批准，主治医师可宣布不符合上述标准的肿瘤不可切除；在这种情况下，不可切除的原因应记录在病历中；医疗合并症和体能状态不佳不得用于宣布患者不可切除
• 患者必须都有可用的肿瘤组织进行活检，并且没有任何出血素质和/或慢性抗凝不能为活检停止
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 0-2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/uL
• 血红蛋白 > 9 克/分升
• 血小板 > 100,000/uL
• 总胆红素在机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍以内
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 倍 ULN
• 肌酐必须 < 1.5 ULN 或肌酐清除率必须 > 50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程计算）
• 国际标准化比率 (INR) < 1.5 倍 ULN
• 扩大后的队列将主要由 (> 50%) 达到 MTD 的 p53 突变 HNSCC 患者组成
• 愿意在整个研究期间和 AZD1775 最终给药后的 4 周内或根据化学疗法的产品信息需要时使用更长时间的医学上可接受的避孕方法（所有受试者）
• 对于具有生殖潜力的女性受试者：血清妊娠试验阴性

排除标准：

• 头颈部非鳞状细胞癌，即鼻咽癌（世界卫生组织 [WHO] II 型和 III 型）和唾液腺癌
• 严重的不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定的心律失常、无法控制的高血压或任何其他可能干扰遵守研究程序或要求的情况或情况，或否则会影响研究的目标
• 先前使用任何化疗药物（顺铂或多西紫杉醇）治疗 HNSCC 或使用 AZD1775
• 既往骨髓移植或器官移植史需要任何慢性免疫抑制药物
• 先前对治疗肿瘤所需的任何区域进行过辐射
• 任何远处转移性疾病
• 会限制依从性的主要精神疾病
• 2 级或更高级别的神经病变
• QT 间期延长综合征史或心电图 (ECG) 在筛查 QT 间期时使用 Bazett 或 Fridericia 公式校正心率 (QTc) > 470 ms
• 在服用 AZD1775 前 1 周内需要全身抗生素治疗或引起发烧（温度 > 100.5 华氏度 [F] 或 38.1 摄氏度 [C]）的活动性感染
• 怀孕或哺乳期女性
• 考虑参加研究时 3 年内的第二原发恶性肿瘤（不包括宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或低级别 [Gleason 评分 =< 6] 局限性前列腺癌）
• 已知先前对化疗或研究治疗的任何成分有严重过敏/超敏反应
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽和保留配制的口服产品或先前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍 AZD1775 的充分吸收
• 在服用 AZD1775 之前至少 1 周以及在接受研究治疗期间，不能或不愿意放弃服用任何中度或强诱导细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的药物或草药补充剂
• 预先存在的听力障碍（愿意接受进一步损伤风险的患者将在听力测试后考虑）
• 接受活疫苗（包括黄热病疫苗接种）的患者