Inibitore WEE1 MK-1775, docetaxel e cisplatino prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in stadio resecabile borderline III-IVB

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio

• Diagnosi attuale di tumore maligno HNSCC istologico o citopatologico stadio III resecabile borderline fino allo stadio IVb (T1-4, N0-2, M0) o stadio IV non resecabile con stato linfonodale elevato definito come >= N2b (dall'American Joint Committee on Cancer [AJCC ] 7th Edition Staging) suscettibile o appropriato per il trattamento curativo; viene valutata la resecabilità borderline; NOTA: l'irresecabilità chirurgica sarà definita come la combinazione del giudizio di irresecabilità del chirurgo curante più uno dei seguenti criteri oggettivi:

  • Rivestimento di tumore o linfonodi dell'arteria carotide o rivestimento di 3/4 dell'arteria carotide
  • Coinvolgimento della muscolatura prevertebrale
  • Necessità di glossectomia o ampia resezione del glossale in cui l'esito funzionale è considerato inaccettabile per il chirurgo o il paziente
  • Coinvolgimento del rachide cervicale

  • Deficit funzionale grave e inaccettabile che risulterebbe da qualsiasi proposta di resezione chirurgica definitiva

    • NOTA: il ricercatore principale (PI) dello studio, il dottor Mendez, è un oncologo chirurgico dell'orecchio, del naso e della gola (ENT) (testa e collo) e tutti i casi di HNSCC saranno discussi presso l'Università di Washington/Seattle Cancer Care Alliance conferenza settimanale sui tumori in cui altri due oncologi chirurgici ORL e co-ricercatori in questo studio contribuiranno a valutare la resecabilità; poiché l'irresecabilità chirurgica può variare da paziente a paziente in base all'anatomia individuale, i medici curanti possono, con l'approvazione dell'équipe chirurgica, dichiarare non resecabile un tumore che non soddisfa i criteri di cui sopra; in tal caso, il motivo dell'irresecabilità deve essere documentato in cartella clinica; la comorbilità medica e lo scarso performance status non possono essere utilizzati per dichiarare un paziente non resecabile
• I pazienti devono tutti avere tessuto tumorale disponibile per la biopsia e non avere alcuna diatesi emorragica e/o anticoagulanti cronici che non possono essere interrotti per la biopsia
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/uL
• Emoglobina > 9 g/dL
• Piastrine > 100.000/uL
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 volte ULN
• La creatinina deve essere < 1,5 ULN o la clearance della creatinina deve essere > 50 mL/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 volte ULN
• La coorte ampliata consisterà prevalentemente (> 50%) di pazienti HNSCC mutati p53 al MTD
• Disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante tutto il periodo dello studio e per 4 settimane dopo la somministrazione finale di AZD1775 o più a lungo, se necessario, come da informazioni sul prodotto delle chemioterapie (tutti i soggetti)
• Per soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo: un test di gravidanza su siero negativo

Criteri di esclusione:

• Carcinomi a cellule non squamose della regione della testa e del collo, ad esempio carcinoma nasofaringeo (Organizzazione mondiale della sanità [OMS] tipo II e III) e carcinomi delle ghiandole salivari
• Grave malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, ipertensione incontrollabile o qualsiasi altra condizione o circostanza che potrebbe interferire con l'aderenza alle procedure o ai requisiti dello studio, o altrimenti compromettere gli obiettivi dello studio
• Precedente trattamento con uno qualsiasi dei farmaci chemioterapici (cisplatino o docetaxel) per HNSCC o con AZD1775
• Precedente trapianto di midollo osseo o storia di trapianto di organi che richieda la necessità di qualsiasi farmaco immunosoppressivo cronico
• Radiazione precedente a uno qualsiasi dei campi necessari per trattare il tumore
• Qualsiasi malattia metastatica a distanza
• Disturbi psichiatrici maggiori che limiterebbero la compliance
• Neuropatia di grado 2 o superiore
• Anamnesi di sindrome del QT prolungato o elettrocardiogramma (ECG) allo screening dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 ms con la formula di Bazett o di Fridericia
• Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica o che causa febbre (temperatura > 100,5 gradi Fahrenheit [F] o 38,1 gradi Celsius [C]) entro 1 settimana prima della somministrazione di AZD1775
• Donne incinte o che allattano
• Secondo tumore maligno primario entro 3 anni (escluso carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma prostatico localizzato di basso grado [punteggio di Gleason = <6]) al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio
• - Precedente grave allergia/ipersensibilità nota alla chemioterapia o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire e trattenere il prodotto orale formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD1775
• Incapacità o riluttanza ad astenersi dall'assumere farmaci o integratori a base di erbe che siano induttori moderati o forti del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) almeno 1 settimana prima della somministrazione di AZD1775 e durante il trattamento in studio
• Compromissione dell'udito preesistente (i pazienti che sono disposti ad accettare il rischio di un'ulteriore compromissione saranno presi in considerazione dopo i test audiologici)
• Pazienti che assumono vaccini vivi, compresa la vaccinazione contro la febbre gialla