WEE1-hämmare MK-1775, docetaxel och cisplatin före operation vid behandling av patienter med borderline-resecerbart stadium III-IVB skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer

• Nuvarande diagnos av histologisk eller cytopatologisk HNSCC-malignitet borderline resektabelt stadium III upp till stadium IVb (T1-4, N0-2, M0) eller icke-opererbart stadium IV med hög nodalstatus definierad som >= N2b (av American Joint Committee on Cancer [AJCC ] 7th Edition Staging) som är mottaglig eller lämplig för botande behandling; borderline resectability bedöms; OBS: kirurgisk inoperabilitet kommer att definieras som kombinationen av den behandlande kirurgens bedömning av opererbarhet plus ett av följande objektiva kriterier:

  • Inkapsling av tumör eller noder till halspulsådern eller 3/4 inkapsling av halspulsådern
  • Inblandning av prevertebral muskulatur
  • Behov av glossectomy eller omfattande glossal resektion där funktionellt resultat anses oacceptabelt för kirurg eller patient
  • Involvering av halsryggraden

  • Allvarlig, oacceptabel funktionsnedsättning som skulle bli resultatet av varje föreslagen definitiv kirurgisk resektion

    • OBS: huvudforskaren (PI) för studien, Dr. Mendez, är en kirurgisk öron, näsa och hals (ENT) (huvud och nacke) onkolog och alla HNSCC-fall kommer att diskuteras vid University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance veckovis tumörkonferens där två andra ÖNH-kirurgiska onkologer och medutredare i denna studie kommer att hjälpa till att bedöma resectability; eftersom kirurgisk inoperabilitet kan variera från patient till patient baserat på individuell anatomi, kan behandlande läkare, med godkännande av det kirurgiska teamet, förklara en tumör som inte uppfyller ovanstående kriterier som icke-opererbar; i det här fallet bör orsaken till icke-operabilitet dokumenteras i journalen; medicinsk samsjuklighet och dålig prestationsstatus får inte användas för att förklara en patient opererbar
• Patienterna måste alla ha tillgänglig tumörvävnad för biopsi och inte ha någon blödande diates och/eller kronisk antikoagulering som inte kan stoppas för biopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/uL
• Hemoglobin > 9 g/dL
• Trombocyter > 100 000/uL
• Totalt bilirubin inom 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 gånger ULN
• Kreatinin måste vara < 1,5 ULN eller kreatininclearance måste vara > 50 ml/min (beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation)
• International normalized ratio (INR) < 1,5 gånger ULN
• Den utökade kohorten kommer att bestå av övervägande (> 50%) p53-muterade HNSCC-patienter vid MTD
• Villighet att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under hela studieperioden och i 4 veckor efter den slutliga administreringen av AZD1775 eller längre vid behov enligt kemoterapiernas produktinformation (alla försökspersoner)
• För kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential: ett negativt serumgraviditetstest

Exklusions kriterier:

• Icke-skivepitelcancer i huvud- och halsregionen, dvs. nasofarynxkarcinom (World Health Organization [WHO] typ II och III) och spottkörtelkarcinom
• Allvarlig okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi, okontrollerbar hypertoni eller något annat tillstånd eller omständighet som kan störa efterlevnaden av studiens procedurer eller krav, eller annars äventyra studiens mål
• Tidigare behandling med någon av kemoterapiläkemedlen (cisplatin eller docetaxel) för HNSCC eller med AZD1775
• Tidigare benmärgstransplantation eller historia av organtransplantation som kräver behov av kroniska immunsuppressiva läkemedel
• Före strålning till något av fältet som krävs för att behandla tumören
• Alla avlägsna metastaserande sjukdomar
• Stora psykiatriska störningar som skulle begränsa efterlevnaden
• Neuropati grad 2 eller högre
• Historik med förlängt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) vid screening QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) på > 470 ms med Bazetts eller Fridericias formel
• Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller som orsakar feber (temp > 100,5 grader Fahrenheit [F] eller 38,1 grader Celsius [C]) inom 1 vecka före dosering med AZD1775
• Gravida eller ammande kvinnor
• Andra primär malignitet inom 3 år (inte inklusive in situ-karcinom i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer eller låggradig [Gleason-poäng =< 6] lokaliserad prostatacancer) vid tidpunkten för övervägande för studieregistrering
• Känd tidigare allvarlig allergisk/överkänslighet mot kemoterapin eller någon av komponenterna i studiebehandlingen
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja och behålla den formulerade orala produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD1775
• Oförmåga eller ovilja att avstå från att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är måttliga eller starka inducerare av cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) minst 1 vecka före dosering med AZD1775 och under studiebehandling
• Redan existerande hörselnedsättning (patienter som är villiga att acceptera risken för ytterligare funktionsnedsättning kommer att övervägas efter audiologiska tester)
• Patienter som tar levande vacciner inklusive gula febervaccinationer