Inibidor WEE1 MK-1775, Docetaxel e Cisplatina Antes da Cirurgia no Tratamento de Pacientes com Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço Limite Ressecável Estágio III-IVB

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo

• Diagnóstico atual de malignidade histológica ou citopatológica de HNSCC estágio limítrofe ressecável III até estágio IVb (T1-4, N0-2, M0) ou estágio IV irressecável com estado nodal alto definido como >= N2b (pelo American Joint Committee on Cancer [AJCC ] Estadiamento da 7ª Edição) passível ou apropriado para tratamento curativo; a ressecabilidade limítrofe é avaliada; OBSERVAÇÃO: a irressecabilidade cirúrgica será definida como a combinação do julgamento de irressecabilidade do cirurgião responsável pelo tratamento mais um dos seguintes critérios objetivos:

  • Encastamento de tumor ou nódulos na artéria carótida ou 3/4 de encaixe da artéria carótida
  • Envolvimento da musculatura pré-vertebral
  • Necessidade de glossectomia ou ressecção glossal extensa onde o resultado funcional é considerado inaceitável para o cirurgião ou paciente
  • Envolvimento da coluna cervical

  • Déficit funcional grave e inaceitável que resultaria de qualquer proposta de ressecção cirúrgica definitiva

    • NOTA: o investigador principal (PI) do estudo, Dr. Mendez, é oncologista cirúrgico de ouvido, nariz e garganta (ENT) (cabeça e pescoço) e todos os casos de HNSCC serão discutidos na University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance conferência tumoral semanal em que dois outros oncologistas cirúrgicos otorrinolaringológicos e co-investigadores neste estudo ajudarão a avaliar a ressecabilidade; como a irressecabilidade cirúrgica pode variar de paciente para paciente com base na anatomia individual, os médicos assistentes podem, com a aprovação da equipe cirúrgica, declarar irressecável um tumor que não atenda aos critérios acima; neste caso, o motivo da irressecabilidade deve ser documentado no prontuário; a comorbidade médica e o baixo desempenho funcional não podem ser usados ​​para declarar um paciente irressecável
• Todos os pacientes devem ter tecido tumoral disponível para biópsia e não ter nenhuma diátese hemorrágica e/ou anticoagulação crônica que não possa ser interrompida para a biópsia
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/uL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Plaquetas > 100.000/uL
• Bilirrubina total dentro de 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 vezes LSN
• A creatinina deve ser < 1,5 LSN ou a depuração da creatinina deve ser > 50 mL/min (calculada pela equação de Cockcroft e Gault)
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 vezes LSN
• A coorte expandida consistirá predominantemente (> 50%) de pacientes HNSCC com mutação p53 no MTD
• Vontade de usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante todo o período do estudo e por 4 semanas após a administração final de AZD1775 ou mais, se necessário, de acordo com as informações do produto de quimioterapia (todos os indivíduos)
• Para mulheres com potencial reprodutivo: um teste de gravidez sérico negativo

Critério de exclusão:

• Carcinomas de células não escamosas da região da cabeça e pescoço, ou seja, carcinoma nasofaríngeo (Organização Mundial da Saúde [OMS] tipo II e III) e carcinomas das glândulas salivares
• Doença intercorrente grave descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável, hipertensão incontrolável ou qualquer outra condição ou circunstância que possa interferir na adesão aos procedimentos ou requisitos do estudo, ou de outra forma comprometer os objetivos do estudo
• Tratamento prévio com qualquer um dos medicamentos quimioterápicos (cisplatina ou docetaxel) para HNSCC ou com AZD1775
• Transplante de medula óssea prévio ou histórico de transplante de órgão que exija a necessidade de qualquer medicação imunossupressora crônica
• Radiação prévia para qualquer campo necessário para tratar o tumor
• Qualquer doença metastática distante
• Principais transtornos psiquiátricos que limitariam a adesão
• Neuropatia grau 2 ou superior
• História de síndrome do QT prolongado ou eletrocardiograma (ECG) na triagem do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 470 ms com a fórmula de Bazett ou Fridericia
• Infecção ativa que requer antibioticoterapia sistêmica ou causa febre (temperatura > 100,5 graus Fahrenheit [F] ou 38,1 graus Celsius [C]) dentro de 1 semana antes da dosagem com AZD1775
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Segunda malignidade primária dentro de 3 anos (não incluindo carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata localizado de baixo grau [escore de Gleason = < 6]) no momento da consideração para inclusão no estudo
• Conhecida alergia/hipersensibilidade grave prévia à quimioterapia ou a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir e reter o produto oral formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD1775
• Incapacidade ou falta de vontade de se abster de tomar quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam indutores moderados ou fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) pelo menos 1 semana antes da dosagem com AZD1775 e durante o tratamento do estudo
• Deficiência auditiva pré-existente (pacientes que estão dispostos a aceitar o risco de mais deficiência serão considerados após o teste audiológico)
• Pacientes que tomam vacinas vivas, incluindo vacinas contra febre amarela