WEE1-hæmmer MK-1775, docetaxel og cisplatin før operation til behandling af patienter med borderline-resektabelt stadium III-IVB planocellulært karcinom i hoved og hals

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer

• Aktuel diagnose af histologisk eller cytopatologisk HNSCC malignitet borderline resektabelt stadium III op til stadium IVb (T1-4, N0-2, M0) eller uoperabelt stadium IV med høj nodalstatus defineret som >= N2b (af American Joint Committee on Cancer [AJCC ] 7th Edition Staging), der er modtagelig eller passende til helbredende behandling; borderline resektabilitet vurderes; BEMÆRK: kirurgisk inoperabilitet vil blive defineret som kombinationen af ​​den behandlende kirurgs vurdering af inoperabilitet plus et af følgende objektive kriterier:

  • Indkapsling af tumor eller noder til halspulsåren eller 3/4 indkapsling af halspulsåren
  • Inddragelse af prævertebral muskulatur
  • Behov for glossectomy eller omfattende glossal resektion, hvor funktionelt resultat anses for uacceptabelt for kirurgen eller patienten
  • Inddragelse af den cervikale rygsøjle

  • Alvorlig, uacceptabel funktionsnedsættelse, der ville være et resultat af enhver foreslået endelig kirurgisk resektion

    • BEMÆRK: hovedforskeren (PI) af undersøgelsen, Dr. Mendez, er en kirurgisk øre-, næse- og hals- (ENT) (hoved og nakke) onkolog, og alle HNSCC-tilfælde vil blive diskuteret ved University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance ugentlig tumorkonference, hvor to andre ØNH-kirurgiske onkologer og co-investigatorer i denne undersøgelse vil hjælpe med at vurdere resektabilitet; da kirurgisk inoperabilitet kan variere fra patient til patient baseret på individuel anatomi, kan behandlende læger, med godkendelse af det kirurgiske team, erklære en tumor, der ikke opfylder ovenstående kriterier, for at være uoperabel; i dette tilfælde skal årsagen til, at den ikke kan opløses, dokumenteres i journalen; medicinsk komorbiditet og dårlig præstationsstatus må ikke bruges til at erklære en patient for inoperabel
• Patienter skal alle have tilgængeligt tumorvæv til biopsi og ikke have nogen blødende diatese og/eller kronisk antikoagulering, som ikke kan stoppes for biopsien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/uL
• Hæmoglobin > 9 g/dL
• Blodplader > 100.000/uL
• Total bilirubin inden for 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 gange ULN
• Kreatinin skal være < 1,5 ULN eller kreatininclearance skal være > 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning)
• International normaliseret ratio (INR) < 1,5 gange ULN
• Den udvidede kohorte vil overvejende bestå af (> 50%) p53-muterede HNSCC-patienter på MTD
• Villighed til at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i 4 uger efter den endelige administration af AZD1775 eller længere, hvis det er nødvendigt i henhold til kemoterapiernes produktinformation (alle forsøgspersoner)
• For kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale: en negativ serumgraviditetstest

Ekskluderingskriterier:

• Ikke-pladecellekarcinomer i hoved- og halsregionen, dvs. nasopharyngeal carcinom (World Health Organization [WHO] type II og III) og spytkirtelcarcinomer
• Alvorlig ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, ukontrollerbar hypertension eller enhver anden tilstand eller omstændighed, der kan forstyrre overholdelse af undersøgelsens procedurer eller krav, eller ellers kompromittere undersøgelsens mål
• Forudgående behandling med nogen af ​​kemoterapimedicinerne (cisplatin eller docetaxel) for HNSCC eller med AZD1775
• Tidligere knoglemarvstransplantation eller historie med organtransplantation, der kræver behov for kronisk immunsuppressiv medicin
• Forudgående stråling til et hvilket som helst af de felter, der er nødvendige for at behandle tumoren
• Enhver fjernmetastatisk sygdom
• Større psykiatriske lidelser, som ville begrænse compliance
• Neuropati grad 2 eller højere
• Anamnese med forlænget QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) ved screening QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) på > 470 ms med Bazetts eller Fridericias formel
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller forårsager feber (temp > 100,5 grader Fahrenheit [F] eller 38,1 grader Celsius [C]) inden for 1 uge før dosering med AZD1775
• Gravide eller ammende kvinder
• Anden primær malignitet inden for 3 år (ikke inklusiv in situ carcinom i livmoderhalsen, non-melanom hudcancer eller lavgradig [Gleason score =< 6] lokaliseret prostatacancer) på tidspunktet for overvejelse af studieoptagelse
• Kendt tidligere alvorlig allergisk/overfølsomhed over for kemoterapien eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge og bibeholde det formulerede orale produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD1775
• Manglende evne eller vilje til at afholde sig fra at tage nogen form for medicin eller naturlægemidler, der er moderate eller stærke inducere af cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) mindst 1 uge før dosering med AZD1775 og under undersøgelsesbehandling
• Eksisterende hørenedsættelse (patienter, der er villige til at acceptere risikoen for yderligere svækkelse, vil blive overvejet efter audiologisk test)
• Patienter, der tager levende vacciner, herunder gul feber-vaccinationer