Inhibidor de WEE1 MK-1775, docetaxel y cisplatino antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III-IVB resecable limítrofe

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio

• Diagnóstico actual de malignidad histológica o citopatológica de HNSCC limítrofe de estadio resecable III hasta estadio IVb (T1-4, N0-2, M0) o estadio IV no resecable con estado ganglionar alto definido como >= N2b (por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC ] 7.ª edición Estadificación) que es susceptible o apropiada para el tratamiento curativo; se evalúa la resecabilidad limítrofe; NOTA: la irresecabilidad quirúrgica se definirá como la combinación del juicio de irresecabilidad del cirujano tratante más uno de los siguientes criterios objetivos:

  • Recubrimiento de tumor o ganglios en la arteria carótida o recubrimiento de 3/4 de la arteria carótida
  • Afectación de la musculatura prevertebral
  • Necesidad de glosectomía o resección extensa del gloso cuando el resultado funcional se considera inaceptable para el cirujano o el paciente
  • Compromiso de la columna cervical

  • Déficit funcional grave e inaceptable que resultaría de cualquier resección quirúrgica definitiva propuesta

    • NOTA: el investigador principal (PI) del estudio, el Dr. Méndez, es un oncólogo quirúrgico de oído, nariz y garganta (ENT) (cabeza y cuello) y todos los casos de HNSCC se analizarán en la University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance conferencia semanal sobre tumores en la que otros dos oncólogos quirúrgicos otorrinolaringólogos y coinvestigadores de este estudio ayudarán a evaluar la resecabilidad; dado que la irresecabilidad quirúrgica puede variar de un paciente a otro en función de la anatomía individual, los médicos tratantes pueden, con la aprobación del equipo quirúrgico, declarar irresecable un tumor que no cumpla con los criterios anteriores; en este caso, se debe documentar en la historia clínica el motivo de la irresecabilidad; la comorbilidad médica y el estado funcional deficiente no pueden usarse para declarar a un paciente irresecable
• Todos los pacientes deben tener tejido tumoral disponible para la biopsia y no tener ninguna diátesis hemorrágica y/o anticoagulación crónica que no se pueda detener para la biopsia.
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/uL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Plaquetas > 100.000/ul
• Bilirrubina total dentro de 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces ULN
• La creatinina debe ser < 1,5 LSN o el aclaramiento de creatinina debe ser > 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault)
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 veces ULN
• La cohorte ampliada consistirá predominantemente (> 50 %) de pacientes con HNSCC mutados en p53 en el MTD
• Voluntad de usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de estudio y durante 4 semanas después de la administración final de AZD1775 o más si es necesario según la información del producto de las quimioterapias (todos los sujetos)
• Para sujetos femeninos con potencial reproductivo: una prueba de embarazo en suero negativa

Criterio de exclusión:

• Carcinomas de células no escamosas de la región de la cabeza y el cuello, es decir, carcinoma nasofaríngeo (Organización Mundial de la Salud [OMS] tipo II y III) y carcinomas de glándulas salivales
• Enfermedad intercurrente grave no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, hipertensión incontrolable o cualquier otra afección o circunstancia que pueda interferir con el cumplimiento de los procedimientos o requisitos del estudio, o de lo contrario comprometer los objetivos del estudio
• Tratamiento previo con cualquiera de los medicamentos de quimioterapia (cisplatino o docetaxel) para HNSCC o con AZD1775
• Trasplante previo de médula ósea o antecedentes de trasplante de órganos que requieran la necesidad de medicamentos inmunosupresores crónicos
• Radiación previa a cualquiera de los campos requeridos para tratar el tumor
• Cualquier enfermedad metastásica a distancia.
• Trastornos psiquiátricos mayores que limitarían el cumplimiento
• Neuropatía grado 2 o superior
• Antecedentes de síndrome de QT prolongado o electrocardiograma (ECG) en el intervalo QT de detección corregido para frecuencia cardíaca (QTc) de > 470 ms con la fórmula de Bazett o Fridericia
• Infección activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos o que causa fiebre (temperatura > 100.5 grados Fahrenheit [F] o 38.1 grados Celsius [C]) dentro de la semana anterior a la dosificación con AZD1775
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Segunda neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años (sin incluir el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de piel no melanoma o el cáncer de próstata localizado de bajo grado [puntuación de Gleason = < 6]) en el momento de la consideración para la inscripción en el estudio
• Alergia/hipersensibilidad grave previa conocida a la quimioterapia o a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar y retener el producto oral formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD1775
• Incapacidad o falta de voluntad para abstenerse de tomar cualquier medicamento o suplemento herbal que sea inductor moderado o fuerte del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) al menos 1 semana antes de la dosificación con AZD1775 y durante el tratamiento del estudio
• Deficiencia auditiva preexistente (los pacientes que estén dispuestos a aceptar el riesgo de una mayor discapacidad serán considerados después de la prueba audiológica)
• Pacientes que reciben vacunas vivas, incluidas las vacunas contra la fiebre amarilla.