Inhibitor WEE1 MK-1775, docetaksel i cisplatyna przed operacją w leczeniu pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi o granicznej resekcyjności w stadium III-IVB
Badanie kliniczne fazy I AZD1775 w skojarzeniu z neoadjuwantowym cotygodniowym docetakselem i cisplatyną przed operacją raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC)
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
CELE NAJWAŻNIEJSZE:
I. Ocena profilu bezpieczeństwa i określenie maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) AZD1775 (inhibitor WEE1 MK-1775) w skojarzeniu z cotygodniową cisplatyną i docetakselem jako podejście neoadjuwantowe u pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanych, kwalifikujących się do resekcji i/lub chirurgicznie nieoperacyjnych z wysokimi węzłami chłonnymi obciążenia (np. >= choroba N2b) i uznane za odpowiednie do niechirurgicznej terapii ostatecznej.
II. Określenie farmakokinetyki (PK) kombinacji pojedynczych dawek AZD1775 z ustalonymi tygodniowymi dawkami docetakselu i cisplatyny podawanych w cyklu trzy z czterech tygodni.
III. Ocena biomarkerów farmakodynamicznych (PD) działania leku AZD1775 w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC), aw szczególności u pacjentów HNSCC z mutacją p53.
CELE DODATKOWE;
I. Ocena wstępnej aktywności i skuteczności kombinacji pod względem odsetka obiektywnych odpowiedzi u pacjentów z granicznymi resekcyjnymi i nieoperacyjnymi HNSCC, aw szczególności u pacjentów z HNSCC z mutacją p53.
II. Odsetek resekcyjności u pacjentów z granicznymi kwalifikacjami nieoperacyjnymi zostanie odnotowany po leczeniu neoadiuwantowym.
III. Odsetek pacjentów nieoperacyjnych, którzy przeszli ostateczną terapię za pomocą chemioradioterapii.
IV. Przeżycie wolne od progresji zostanie odnotowane jako część wstępnego określenia skuteczności tego badania.
VI. Podczas wszystkich części badania pacjenci będą dokładnie monitorowani pod kątem rozwoju działań niepożądanych i będą monitorowani pod kątem klinicznych i/lub radiograficznych dowodów na postęp choroby zgodnie ze zwykłymi standardami praktyki klinicznej.
CELE TRZECIEJ:
I. Uzyskanie mechanistycznego zrozumienia związku między statusem mutacji p53 a zaburzeniem deregulacji regulacji stałej ciężkiej immunoglobuliny gamma 2 (G2M).
II. Aby potwierdzić hamowanie kinazy w pierwotnych hodowlach guza, jak również w ekstraktach myszy pochodzących z ksenoprzeszczepu (PDX) pochodzących od pacjenta, konsekwencje sygnalizacji w dół (kinaza punktu kontrolnego WEE1 G2 [WEE1]; cel WEE1, kinaza zależna od cyklin 1 [CDC2]) i mechanizmy syntetycznej letalności p53, która uwrażliwia komórki nowotworowe na terapię genotoksyczną.
ZARYS: To jest badanie eskalacji dawki inhibitora WEE1 MK-1775.
Pacjenci otrzymują inhibitor WEE1 MK-1775 doustnie (PO) dwa razy dziennie (BID) w dniach 2-4, 9-11 i 16-18 oraz dzień -7 przed kursem 1, dzień 1 do oceny PD. Pacjenci otrzymują również cisplatynę dożylnie (IV) w dniach 1 (lub do dwóch dni po zakończeniu wprowadzania ostatniej dawki inhibitora WEE1 MK-1775), 8 (lub 7 dni po pierwszej dawce chemioterapii) i 15 oraz docetaksel IV w dniach 1, 8 i 15. Pacjenci z postępującą chorobą poddawani są resekcji chirurgicznej. Pacjenci, których nie uznano za kwalifikujących się do resekcji chirurgicznej, są poddawani chemioradioterapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci ze stabilną chorobą lub częściową odpowiedzią na leczenie mogą otrzymać 2 dodatkowe cykle leczenia co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są poddawani obserwacji co 3 miesiące przez 1 rok, a następnie co 6 miesięcy przez 4 lata.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
Aktualne rozpoznanie histologicznego lub cytopatologicznego złośliwości HNSCC w stadium granicznym resekcji III do stadium IVb (T1-4, N0-2, M0) lub nieoperacyjne stadium IV z wysokim stanem węzłów chłonnych zdefiniowanym jako >= N2b (przez American Joint Committee on Cancer [AJCC ] 7th Edition Staging), który jest podatny lub odpowiedni do leczenia; oceniana jest graniczna resekcyjność; UWAGA: nieresekcyjność chirurgiczna zostanie zdefiniowana jako połączenie oceny chirurga prowadzącego o nieresekcyjności oraz jednego z następujących obiektywnych kryteriów:
- Otoczka guza lub węzłów do tętnicy szyjnej lub otoczka 3/4 tętnicy szyjnej
- Zaangażowanie mięśni przedkręgowych
- Konieczność wycięcia języka lub rozległej resekcji języka, gdy wynik czynnościowy jest uważany za nie do zaakceptowania przez chirurga lub pacjenta
- Zajęcie odcinka szyjnego kręgosłupa
Poważny, nieakceptowalny deficyt czynnościowy, który wynikałby z proponowanej ostatecznej resekcji chirurgicznej
- UWAGA: główny badacz (PI) badania, dr Mendez, jest onkologiem zajmującym się chirurgią uszu, nosa i gardła (ENT) (głowy i szyi), a wszystkie przypadki HNSCC zostaną omówione na University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance cotygodniowa konferencja dotycząca nowotworów, na której dwóch innych chirurgów-onkologów laryngologicznych i współbadacze w tym badaniu pomogą ocenić resekcyjność; ponieważ nieresekcyjność chirurgiczna może się różnić w zależności od pacjenta w zależności od indywidualnej anatomii, lekarze prowadzący mogą, za zgodą zespołu chirurgicznego, uznać guza niespełniającego powyższych kryteriów za nieoperacyjnego; w takim przypadku przyczyna nieoperacyjności powinna być udokumentowana w dokumentacji medycznej; choroby współistniejące i zły stan sprawności nie mogą być wykorzystywane do uznania pacjenta za nieoperacyjnego
- Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępną tkankę guza do biopsji i nie mogą mieć żadnej skazy krwotocznej i/lub przewlekłej antykoagulacji, której nie można zatrzymać do biopsji
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/ul
- Hemoglobina > 9 g/dl
- Płytki > 100 000/ul
- Bilirubina całkowita w granicach 1,5-krotności instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 razy GGN
- Kreatynina musi być < 1,5 GGN lub klirens kreatyniny musi być > 50 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 razy GGN
- Rozszerzona kohorta będzie się składać głównie (> 50%) z pacjentów HNSCC z mutacją p53 w MTD
- Gotowość do stosowania medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 tygodnie po ostatnim podaniu AZD1775 lub dłużej, jeśli to konieczne, zgodnie z informacjami o produkcie chemioterapii (wszyscy badani)
- Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy
Kryteria wyłączenia:
- Raki niepłaskonabłonkowe regionu głowy i szyi, tj. rak nosogardzieli (typ II i III Światowej Organizacji Zdrowia [WHO]) oraz raki gruczołów ślinowych
- Ciężka niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, niekontrolowane nadciśnienie lub jakikolwiek inny stan lub okoliczność, które mogą zakłócać przestrzeganie procedur lub wymagań badania, lub w inny sposób zagrozić celom badania
- Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek lekiem chemioterapeutycznym (cisplatyną lub docetakselem) w przypadku HNSCC lub AZD1775
- Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu wymagający stosowania jakichkolwiek przewlekłych leków immunosupresyjnych
- Wcześniejsze napromieniowanie dowolnego pola wymaganego do leczenia guza
- Jakakolwiek choroba z przerzutami odległymi
- Poważne zaburzenia psychiczne, które ograniczałyby przestrzeganie zaleceń
- Neuropatia stopnia 2 lub wyższego
- Zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub elektrokardiogram (EKG) podczas przesiewowego odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) > 470 ms za pomocą wzoru Bazetta lub Fridericii
- Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub powodująca gorączkę (temperatura > 100,5 stopni Fahrenheita [F] lub 38,1 stopni Celsjusza [C]) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem dawki AZD1775
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Drugi pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat (z wyłączeniem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub zlokalizowanego raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości [w skali Gleasona =< 6]) w momencie rozważania włączenia do badania
- Znana wcześniejsza ciężka alergia/nadwrażliwość na chemioterapię lub którykolwiek ze składników badanego leku
- Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia i zatrzymania gotowego produktu doustnego lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie AZD1775
- Niemożność lub niechęć do powstrzymania się od przyjmowania jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami rodziny 3 cytochromu P450, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) co najmniej 1 tydzień przed podaniem dawki AZD1775 i podczas leczenia w ramach badania
- Istniejące wcześniej upośledzenie słuchu (pacjenci, którzy są gotowi zaakceptować ryzyko dalszego upośledzenia, zostaną rozważeni po badaniu audiologicznym)
- Pacjenci przyjmujący żywe szczepionki, w tym szczepionki przeciwko żółtej gorączce
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Leczenie (inhibitor WEE1 MK-1, cisplatyna, docetaksel, operacja)
Pacjenci otrzymują inhibitor WEE1 MK-1775 PO BID w dniach 2-4, 9-11 i 16-18 oraz dzień -7 przed kursem 1, dzień 1 w celu oceny PD.
Pacjenci otrzymują również cisplatynę IV w 1. dniu (lub do dwóch dni po zakończeniu wprowadzania ostatniej dawki inhibitora WEE1 MK-1775), 8. dniu (lub 7. dniu po pierwszej dawce chemioterapii) i 15. oraz docetaksel IV w 1. dniu , 8 i 15.
Pacjenci z postępującą chorobą poddawani są resekcji chirurgicznej.
Pacjenci, których nie uznano za kwalifikujących się do resekcji chirurgicznej, są poddawani chemioradioterapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Pacjenci ze stabilną chorobą lub częściową odpowiedzią na leczenie mogą otrzymać 2 dodatkowe cykle leczenia co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Badania korelacyjne
Badania korelacyjne
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Poddaj się operacji
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania działań niepożądanych oceniana zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03
Ramy czasowe: Do 2 lat po leczeniu
|
W stosownych przypadkach zostaną przygotowane tabele podsumowujące i wyświetlacze graficzne w celu zbadania rozkładu tych toksyczności na cykl.
|
Do 2 lat po leczeniu
|
|
MTD AZD1775, w oparciu o częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), sklasyfikowane zgodnie z National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03
Ramy czasowe: 28 dni
|
DLT definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane uznane przez badacza za związane z lekiem (tj. przyczynowość oceniona jako możliwa lub wyższa), które oceniono na stopień 3 lub gorszy.
W stosownych przypadkach zostaną przygotowane tabele podsumowujące i wyświetlacze graficzne w celu zbadania rozkładu tych toksyczności na cykl.
|
28 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Obiektywna odpowiedź (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa, choroba stabilna lub postępująca) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych
Ramy czasowe: Do 5 lat po leczeniu
|
Do 5 lat po leczeniu
|
|
|
Profil farmakodynamiczny AZD1775
Ramy czasowe: Czas operacji lub do dnia 29
|
Parametry farmakodynamiczne będą badane podczas monoterapii wprowadzającej w celu określenia docelowego zaangażowania, głównie fosforylowanych WEE1 i CDC2.
Przed leczeniem do kontroli zostanie użyta prawidłowa tkanka po przeciwnej stronie guza w błonie śluzowej jamy ustnej.
Specyficzność biologiczna zostanie zweryfikowana poprzez ocenę stanu ufosforylowanego WEE1 i dalszych cząsteczek efektorowych: całkowity CDC2, ptyr15 CDC2, dla G2/M.
Można przeprowadzić inne istotne biomarkery oraz analizy molekularne lub genetyczne.
|
Czas operacji lub do dnia 29
|
|
Profil PK inhibitora WEE1 MK-1775 z docetakselem i cisplatyną
Ramy czasowe: Przed dawkowaniem i po 1, 2, 4, 6 i 8-10 godzinach w dniach 2 i 4 kursu 1 oraz przed podaniem dawki 3 dnia kursu 1
|
Podczas analizy farmakokinetycznej skupimy się na maksymalnym stężeniu i średnim końcowym okresie półtrwania.
|
Przed dawkowaniem i po 1, 2, 4, 6 i 8-10 godzinach w dniach 2 i 4 kursu 1 oraz przed podaniem dawki 3 dnia kursu 1
|
|
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS).
Ramy czasowe: Do 5 lat po leczeniu
|
PFS zostanie określony w dniach lub tygodniach, a w stosownych przypadkach zostaną dostarczone wykresy kaskadowe i dane graficzne.
|
Do 5 lat po leczeniu
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Eduardo Mendez, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Nowotwory głowy i szyi
- Nowotwory, płaskonabłonkowy
- Rak
- Rak, płaskonabłonkowy
- Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Modulatory tubuliny
- Środki antymitotyczne
- Modulatory mitozy
- Docetaksel
- Cisplatyna
- Adawosertib
Inne numery identyfikacyjne badania
- 9168 (Inny identyfikator: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (Grant/umowa NIH USA)
- NCI-2015-01064 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Laboratoryjna analiza biomarkerów
-
US Department of Veterans AffairsZakończonyZaburzenia językowe | Afazja | Zaburzenia mowyStany Zjednoczone
-
Central and North West London NHS Foundation TrustBritish HIV Association (BHIVA)Jeszcze nie rekrutacjaZakażenia wirusem HIV | Zapalenie wątroby typu B
-
Seoul National University HospitalNieznanyChoroba Alzheimera | Łagodne upośledzenie funkcji poznawczychRepublika Korei
-
Vanderbilt University Medical Center4DMedicalZakończonyZaciskające zapalenie oskrzelikówStany Zjednoczone
-
St. Antonius HospitalRoche DiagnosticsRekrutacyjnyJakość życia | Powikłania pooperacyjne | ŚmierćHolandia
-
Chinese PLA General HospitalRekrutacyjny
-
Cairo UniversityOlfat ShakerZakończonyPorównanie poziomów paksyliny w ślinie u OPML i OSCC u osób zdrowychEgipt
-
Protgen LtdNieznany
-
Beni-Suef UniversityZakończonyPosocznica | MoralnośćEgipt