Ингибитор WEE1 MK-1775, доцетаксел и цисплатин перед операцией при лечении пациентов с погранично операбельным плоскоклеточным раком головы и шеи III-IVB стадий

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования

• Текущий диагноз гистологического или цитопатологического злокачественного новообразования HNSCC, граничащего с операбельной стадией III до стадии IVb (T1-4, N0-2, M0) или нерезектабельной стадии IV с высоким узловым статусом, определенным как >= N2b (Американским объединенным комитетом по раку [AJCC ] 7-я редакция стадии), которая поддается или подходит для лечебного лечения; оценивается пограничная резектабельность; ПРИМЕЧАНИЕ: хирургическая нерезектабельность будет определяться как комбинация суждения лечащего хирурга о нерезектабельности плюс один из следующих объективных критериев:

  • Инкапсуляция опухоли или узлов в сонную артерию или 3/4 инкапсуляция сонной артерии
  • Вовлечение предпозвоночной мускулатуры
  • Необходимость глоссэктомии или обширной резекции языка, когда функциональный результат считается неприемлемым для хирурга или пациента.
  • Вовлечение шейного отдела позвоночника

  • Тяжелый, неприемлемый функциональный дефицит, который может возникнуть в результате любой предлагаемой радикальной хирургической резекции.

    • ПРИМЕЧАНИЕ: главный исследователь (PI) исследования, доктор Мендес, является хирургом уха, носа и горла (ЛОР) (голова и шея) онкологом, и все случаи HNSCC будут обсуждаться в Университете Вашингтона / Сиэтлского альянса по лечению рака. еженедельная конференция по опухолям, на которой два других ЛОР-онколога и соисследователи в этом исследовании помогут оценить резектабельность; поскольку хирургическая нерезектабельность может варьироваться от пациента к пациенту в зависимости от индивидуальной анатомии, лечащие врачи могут с одобрения хирургической бригады объявить опухоль, не отвечающую вышеуказанным критериям, нерезектабельной; в этом случае причина нерезектабельности должна быть задокументирована в медицинской карте; сопутствующие заболевания и плохое состояние здоровья не могут быть использованы для признания пациента нерезектабельным.
• Все пациенты должны иметь доступную опухолевую ткань для биопсии и не иметь геморрагического диатеза и/или хронической антикоагулянтной терапии, которые нельзя отменить для биопсии.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах 1,5-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 раза выше ВГН
• Креатинин должен быть < 1,5 ВГН или клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта)
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 раза выше ВГН
• Расширенная когорта будет состоять преимущественно (> 50%) из пациентов с ПРГШ с мутацией p53 в MTD.
• Готовность использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 4 недель после последнего введения AZD1775 или дольше, если это необходимо, в соответствии с информацией о продукте химиотерапии (все субъекты)
• Для женщин с репродуктивным потенциалом: отрицательный сывороточный тест на беременность.

Критерий исключения:

• Неплоскоклеточный рак области головы и шеи, то есть рак носоглотки (тип II и III по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]) и рак слюнных желез
• Тяжелое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию или любое другое состояние или обстоятельство, которое может помешать соблюдению процедур или требований исследования, или в противном случае поставить под угрозу цели исследования
• Предшествующее лечение любым из химиотерапевтических препаратов (цисплатин или доцетаксел) по поводу HNSCC или AZD1775
• Предшествующая трансплантация костного мозга или пересадка органов в анамнезе, требующая применения каких-либо хронических иммунодепрессантов.
• Предварительное облучение любой области, необходимой для лечения опухоли
• Любое отдаленное метастатическое заболевание
• Серьезные психические расстройства, ограничивающие соблюдение
• Нейропатия 2 степени или выше
• Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или электрокардиограмма (ЭКГ) при скрининге интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 470 мс по формуле Базетта или Фридериции
• Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии или вызывающая лихорадку (температура > 100,5 градусов по Фаренгейту [F] или 38,1 градусов по Цельсию [C]) в течение 1 недели до введения дозы AZD1775.
• Беременные или кормящие женщины
• Второе первичное злокачественное новообразование в течение 3 лет (не включая карциному in situ шейки матки, немеланомный рак кожи или низкодифференцированный [показатель Глисона = < 6] локализованный рак предстательной железы) на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование
• Известная предшествующая тяжелая аллергия/гиперчувствительность к химиотерапии или любому из компонентов исследуемого лечения.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить и удержать лекарственный препарат для перорального применения или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD1775.
• Неспособность или нежелание воздерживаться от приема каких-либо лекарств или растительных добавок, которые являются умеренными или сильными индукторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), по крайней мере, за 1 неделю до приема AZD1775 и во время исследуемого лечения.
• Ранее существовавшее нарушение слуха (пациенты, которые готовы принять риск дальнейшего нарушения слуха, будут рассмотрены после аудиологического тестирования)
• Пациенты, получающие живые вакцины, включая прививки от желтой лихорадки