WEE1-Inhibitor MK-1775, Docetaxel und Cisplatin vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit grenzwertig resektablem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich im Stadium III-IVB

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren

• Aktuelle Diagnose einer histologischen oder zytopathologischen HNSCC-Malignität, grenzwertig resektables Stadium III bis Stadium IVb (T1-4, N0-2, M0) oder inoperables Stadium IV mit hohem Knotenstatus, definiert als >= N2b (vom American Joint Committee on Cancer [AJCC ] 7. Auflage Staging), das für eine kurative Behandlung geeignet oder geeignet ist; Die grenzwertige Resektabilität wird beurteilt; HINWEIS: Die chirurgische Inresektabilität wird als Kombination aus der Beurteilung der Inresektabilität durch den behandelnden Chirurgen und einem der folgenden objektiven Kriterien definiert:

  • Ummantelung des Tumors oder der Knoten bis zur Halsschlagader oder 3/4-Ummantelung der Halsschlagader
  • Beteiligung der prävertebralen Muskulatur
  • Notwendigkeit einer Glossektomie oder ausgedehnten Glossusresektion, wenn das funktionelle Ergebnis für den Chirurgen oder den Patienten als inakzeptabel angesehen wird
  • Beteiligung der Halswirbelsäule

  • Schweres, inakzeptables Funktionsdefizit, das aus einer geplanten endgültigen chirurgischen Resektion resultieren würde

    • HINWEIS: Der Hauptforscher (PI) der Studie, Dr. Mendez, ist ein chirurgischer Hals-Nasen-Ohren-Onkologe (Kopf und Hals) und alle HNSCC-Fälle werden an der University of Washington/Seattle Cancer Care Alliance besprochen wöchentliche Tumorkonferenz, bei der zwei weitere HNO-Onkologen und Mitforscher dieser Studie bei der Beurteilung der Resektabilität helfen werden; Da die chirurgische Inoperabilität aufgrund der individuellen Anatomie von Patient zu Patient unterschiedlich sein kann, können behandelnde Ärzte mit Zustimmung des Operationsteams einen Tumor, der die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, als inoperabel erklären. in diesem Fall sollte der Grund für die Inoperabilität in der Krankenakte dokumentiert werden; Medizinische Komorbidität und ein schlechter Leistungsstatus dürfen nicht dazu herangezogen werden, einen Patienten für inoperabel zu erklären
• Alle Patienten müssen über verfügbares Tumorgewebe für eine Biopsie verfügen und dürfen keine Blutungsdiathese und/oder chronische Antikoagulation aufweisen, die für die Biopsie nicht gestoppt werden kann
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/ul
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Blutplättchen > 100.000/ul
• Gesamtbilirubin innerhalb des 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5-fache ULN
• Kreatinin muss < 1,5 ULN sein oder die Kreatinin-Clearance muss > 50 ml/min sein (berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung)
• International Normalised Ratio (INR) < 1,5-fache ULN
• Die erweiterte Kohorte wird überwiegend (> 50 %) aus p53-mutierten HNSCC-Patienten am MTD bestehen
• Bereitschaft zur Anwendung einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von AZD1775 oder länger, falls gemäß den Produktinformationen der Chemotherapien erforderlich (alle Probanden)
• Für weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial: ein negativer Serumschwangerschaftstest

Ausschlusskriterien:

• Nicht-Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region, d. h. Nasopharynxkarzinome (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Typ II und III) und Speicheldrüsenkarzinome
• Schwere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, unkontrollierbarer Bluthochdruck oder jede andere Erkrankung oder jeder andere Umstand, der die Einhaltung der Verfahren oder Anforderungen der Studie beeinträchtigen könnte, oder andernfalls die Ziele der Studie gefährden
• Vorherige Behandlung mit einem der Chemotherapeutika (Cisplatin oder Docetaxel) gegen HNSCC oder mit AZD1775
• Vorherige Knochenmarkstransplantation oder Organtransplantation in der Vorgeschichte, die die Notwendigkeit chronischer immunsuppressiver Medikamente erforderte
• Vorherige Bestrahlung eines der zur Behandlung des Tumors erforderlichen Felder
• Jede fernmetastasierende Erkrankung
• Schwerwiegende psychiatrische Störungen, die die Compliance einschränken würden
• Neuropathie Grad 2 oder höher
• Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms oder eines Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening-QT-Intervall, korrigiert um eine Herzfrequenz (QTc) von > 470 ms mit der Bazett- oder Fridericia-Formel
• Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert oder Fieber verursacht (Temperatur > 100,5 Grad Fahrenheit [F] oder 38,1 Grad Celsius [C]) innerhalb einer Woche vor der Gabe von AZD1775
• Schwangere oder stillende Frauen
• Zweites primäres Malignom innerhalb von 3 Jahren (ohne In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytären Hautkrebs oder niedriggradigen [Gleason-Score =< 6] lokalisierten Prostatakrebs) zum Zeitpunkt der Prüfung der Studieneinschreibung
• Bekannte schwere Allergie/Überempfindlichkeit gegen die Chemotherapie oder einen der Bestandteile der Studienbehandlung
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte orale Produkt zu schlucken und aufzubewahren, oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von AZD1775 ausschließen würde
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, mindestens 1 Woche vor der Gabe von AZD1775 und während der Studienbehandlung auf die Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln zu verzichten, die mäßige oder starke Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind
• Vorbestehende Schwerhörigkeit (Patienten, die bereit sind, das Risiko einer weiteren Beeinträchtigung in Kauf zu nehmen, werden nach audiologischer Untersuchung berücksichtigt)
• Patienten, die Lebendimpfstoffe einschließlich Gelbfieberimpfungen erhalten