造血细胞移植患儿静脉注射鱼油脂肪乳的安全性和耐受性

接受同种异体骨髓、脐带或外周血干细胞（来自任何供体，包括半相合供体）造血细胞移植 (HCT) 的儿童通常需要肠外营养 (PN)，以避免因胃肠道毒性相关的营养不良和生长障碍与准备性清髓性调节方案。 当口服或肠道摄入量为零或极少时，静脉内脂肪乳剂是 PN 的必需成分，可提供能量和必需脂肪酸。 大豆油脂肪乳剂 (SOLE) 是 PN 中使用的标准脂肪乳剂。 HCT 期间常见的代谢不稳定、胆汁淤积、高甘油三酯血症和厌食等并发症也可能归因于 PN 的 SOLE 成分。 基于鱼油的脂肪乳剂 (FOLE) 用于某些人群并与改善结果相关，特别是在患有肠衰竭和 PN 相关胆汁淤积的婴儿中。 据报道，补充鱼油乳剂中的 omega-3 脂肪酸可以保持瘦体重、改善生活质量并缩短住院时间。 为接受 HCT 的儿童提供 FOLE 是一种新颖的创新策略，可以减轻 HCT 及其治疗的代谢和炎症副作用。

假设：在 HCT 后的儿童中，提供 FOLE 是安全且耐受性良好的。 我们的目标是确定接受 HCT 的儿童与接受 SOLE 的儿童相比，静脉 FOLE 的安全性（通过 2 级或更高级别不良事件的数量衡量）和耐受性（通过血清脂肪酸谱衡量）。

假设：与接受 SOLE 的儿童相比，提供 FOLE 与 HCT 后儿童的高甘油三酯血症发生率降低有关，我们的目的是确定试验期间空腹高甘油三酯血症受试者的数量（和百分比）。 为了探索与其他相关结果关联的趋势，将在 HCT 后的两组儿童中评估其他探索性结果（炎症生物标志物、身体成分测量和生活质量指标）。

方法：这是一项随机、对照、非盲试验性研究，旨在测试 FOLE 与标准 SOLE 相比的安全性和耐受性，用于因 HCT 住院并伴有潜在血液恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征的儿童。

在 Dana-Farber 癌症研究所/波士顿儿童癌症和血液疾病中心接受照顾的儿童将被纳入 BCH 进行同种异体 HCT 的儿童（每组 10 名受试者）。 如果患者符合所有入组标准且不符合任何排除标准，则他们将被包括在内。

所有登记的受试者将根据 HCT 指南和协议接受标准移植和医疗护理。 基线研究访问将在移植日（第 0 天）之前的 14 到 7 天之间进行。 无论肠内摄入量如何，在第 0 天，受试者将被随机分配到对照或实验脂质输注组。 实验组将接受 FOLE，而对照组将从 HCT 的第 0 天开始接受 SOLE。 对照组和实验组的所有患者都将接受如下标准营养护理：

• 每个患者的能量目标将是测量的静息能量消耗 REE，或由临床营养师确定和计算的估计能量消耗，由口服、肠内和/或肠外能量摄入提供。 静脉内脂质将提供大约 10 kcal/kg/天。 来自其他来源（口服摄入、肠内喂养、PN）的能量摄入将被滴定以满足个体化的能量目标，考虑静脉内脂质的贡献。
• 如果口服或肠道能量摄入量下降到低于估计或测量值 (REE) 的时间 > 3-5 天，但不早于移植过程的“第 0 天”，将开始 PN（即葡萄糖/氨基酸）。
• PN 中的氨基酸将根据标准的、年龄调整的估计值提供，减去口服或肠内蛋白质摄入的任何贡献。
• 将以 1 g/kg/天的剂量向所有登记的受试者提供脂质。 在脂质输注的第一天，脂质将按照标准程序通过中央或外周静脉管路输注超过 18 小时。
• 第一次脂质输注完成后 4 小时将获得脂质组，同时受试者至少 2 小时无口服（NPO）。
• 如果受试者患有>500 mg/dL 的高甘油三酯血症并伴有腹痛，将绘制淀粉酶/脂肪酶水平以筛查胰腺炎。
• 如果需要（或要求）并且在耐受最初 18 小时脂质输注的第 1 天后，可以改变脂质输注速率，并且如果速率不超过最大脂质输注速率，则可以在 8 至 20 小时的范围内输注脂质速度
• 对照组将接受标准 SOLE，一种 20% 的脂质溶液（Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA）。
• 实验组将接受 FOLE（Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Germany），一种 10% 的脂质溶液。 实验产品 Omegaven®将从制造商处购买，储存在 BCH Research Pharmacy 中，并贴上适当的标签。 实验产品不会以任何方式改变其原始制造状态，并且可以按照与标准 SOLE 相同的方式注入。
• 植入发生后（连续 3 天中性粒细胞绝对计数 > 500），如果有临床指征，将在第 30 天或患者准备出院时停用脂质，以先到者为准。
• 0.15 克脂肪/公斤/小时的血脂率与脂肪超负荷综合征有关；所有比率都低于此阈值。

所有研究参与者的标准化人口统计和临床评估将通过伴随住院和选定的门诊就诊的病历审查进行。 数据将包括医疗记录编号、基础诊断、捐赠者类型、移植日期、出生日期、性别、调理和预防性药物治疗方案。 常规实验室测试（血清化学、血细胞计数）的结果将每周记录两次。 必需脂肪酸谱、儿科脂质组和炎症标志物将在指定的时间间隔进行评估。

体重将通过精确到 0.1 kg 的电子数字秤测量（所有访问都使用相同的秤）。 站立高度将通过测距仪测量，精确到 0.1 厘米（所有访问都使用相同的测距仪）。 将通过标准护理文件和卡路里计数评估研究住院期间的口服和肠内营养素摄入量。 每日卡路里计数是 HCT 部门的常规做法。 营养素摄入量将从门诊就诊时的 24 小时召回制成表格。 通过营养分析软件（ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR）计算卡路里、蛋白质、碳水化合物和脂肪的总肠道和口服摄入量。 肠胃外摄入量将根据 BCH 药房对 PN、脂肪乳剂和静脉输液的规格进行计算。 儿科生活质量量表 (Peds QL 4.0) 通用核心和 SCT 模块是可靠的、经过验证的工具，用于测量 2 至 18 岁儿童和青少年的健康相关生活质量，其中的项目专门针对接受过 HCT 的儿童。 将在基线、第 +30 天和第 +100 天进行单独的父母和适合年龄的儿童问卷调查，以解决有关生活质量的类似问题。 空气置换体积描记术 (ADP) 是一种无创、快速且准确的身体密度测量方法。 ADP（BOD POD，Cosmed USA，Concord CA）将在指定的时间间隔内用于估计受试者的身体成分（身体脂肪百分比和瘦体重百分比）。

如果出现以下情况，个别受试者将退出研究：

1. 因使用 Omegaven 而导致无法控制的出血
2. 持续性空腹高甘油三酯血症（甘油三酯水平 > 500 mg/dl，在 3 次不同的情况下，在脂质输注完成后 4 小时获得，而受试者至少 2 小时处于 NPO 状态）
3. 持续性必需脂肪酸缺乏症（三烯：四烯 >0.2，连续测量 2 次）
4. 对指定的脂肪乳剂不耐受或过敏
5. 父母或监护人请求
6. 主要研究者认为退出符合患者的最佳医疗利益
7. 基线空腹（NPO 2 小时）甘油三酯水平 > 500 mg/dL 连续 2 次测量

研究中止将发生：

1. 根据数据和安全监测委员会的建议
2. 两个或多个严重的不良事件，发生在不同的受试者身上，可能或可能与参与研究有关。

每个研究组的不良事件将按等级制成表格和分类。 不良事件的发生率将在点图中以图形方式呈现，每个不良事件列在垂直轴上，发生率以百分比显示在水平轴上，每个研究都有不同的标记。 主要终点，即 2 级或更高级别的不良事件数量，将总结为平均值±标准差。 跨研究组的主要终点比较将通过两个单侧测试程序进行评估。

这包括测试：

H1o：μFOLE - μSOLE ≤ θ1 对比 H1a：μFOLE - μSOLE > θ1 H2o：μFOLE - μSOLE ≥ θ2 对比 H2a：μFOLE - μSOLE < θ2。 只有当 H1o 和 H2o 都被拒绝时，才会宣布等价，每个都在 α = 0.05。 这相当于测试 μFOLE - μSOLE 的 1 - 2α 置信区间是否包含在等价区间 [θ1, θ2] 内。 如果不良事件的分布比预期更偏斜，则将假定为对数正态分布。