Säkerhet och tolerabilitet för intravenös fiskoljelipidemulsion hos barn som genomgår hematopoetisk celltransplantation

Parenteral nutrition (PN) är ofta nödvändig för barn som genomgår allogen allogen benmärgs-, navel- eller perifer blodstamcellstransplantation (från vilken givare som helst, inklusive haploidentisk givare) hematopoetisk celltransplantation (HCT) för att undvika undernäring och tillväxtsvikt på grund av den gastrointestinala toxiciteten som är associerad med preparativa myeloablativa konditioneringsregimer. Intravenös lipidemulsion är en nödvändig komponent i PN för att ge energi och essentiella fettsyror när oralt eller enteralt intag är noll eller minimalt. Sojabönolja lipidemulsion (SOLE) är standard lipidemulsionen som används i PN. Komplikationer som metabolisk instabilitet, kolestas, hypertriglyceridemi och anorexi, som är vanliga under HCT, kan också hänföras till den enda komponenten av PN. Fiskoljebaserad lipidemulsion (FOLE) används i vissa populationer och är associerad med förbättrade resultat, speciellt hos spädbarn med tarmsvikt och PN-associerad kolestas. Det har rapporterats att tillskott med omega-3-fettsyror från fiskoljeemulsion kan bevara mager kroppsmassa, förbättra livskvaliteten och minska längden på sjukhusvistelsen. Tillhandahållande av FOLE till barn som genomgår HCT är en ny och innovativ strategi för att potentiellt mildra de metabola och inflammatoriska biverkningarna av HCT och dess behandling.

HYPOTES: Tillhandahållandet av FOLE är säkert och tolereras väl hos barn efter HCT. Våra mål är att fastställa säkerhetsprofilen (mätt som antalet biverkningar av grad 2 eller högre) och tolerabiliteten för intravenös FOLE (mätt med serumfettsyraprofiler) bland barn som genomgår HCT jämfört med barn som får SOLE.

HYPOTES: Tillhandahållandet av FOLE är associerat med minskad incidens av hypertriglyceridemi hos barn efter HCT, jämfört med barn som får SOLE och vårt mål är att bestämma antalet (och procentandelen) av patienter med fastande hypertriglyceridemi under försöket. För att utforska trender i samband med andra relevanta resultat kommer andra utforskande resultat (inflammatoriska biomarkörer, mätningar av kroppssammansättning och livskvalitetsindikatorer) att bedömas i båda grupperna av barn som följer HCT.

METODER: Detta är en randomiserad, kontrollerad, oblindad pilotstudie för att testa säkerheten och tolerabiliteten av FOLE, jämfört med standard SOLE, hos barn inlagda på sjukhus för HCT med en underliggande hematologisk malignitet eller myelodysplasiskt syndrom.

Barn som vårdas i Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center och som kommer att tas in på BCH för allogen HCT kommer att registreras (10 försökspersoner i varje arm). Patienter kommer att inkluderas om de uppfyller alla inträdeskriterier och inget av uteslutningskriterierna.

Alla inskrivna försökspersoner kommer att få standardtransplantation och medicinsk vård enligt HCT:s riktlinjer och protokoll. Ett baslinjestudiebesök kommer att ske mellan 14 och 7 dagar före transplantationsdagen (dag 0). Oavsett enteralt intag kommer försökspersonerna på dag 0 att randomiseras till antingen kontroll eller experimentell lipidinfusion. Experimentgruppen kommer att få FOLE och kontrollgruppen kommer att få SOLE från och med dag 0 av HCT. Alla patienter, i både kontroll- och experimentgruppen, kommer att få standard näringsvård enligt följande:

• Energimålet för varje patient kommer att vara den uppmätta viloenergiförbrukningen REE, eller den uppskattade energiförbrukningen som bestäms och beräknas av den kliniska dietisten, som ska tillhandahållas genom oralt, enteralt och/eller parenteralt energiintag. Intravenösa lipider ger cirka 10 kcal/kg/dag. Energiintag från andra källor (oralt intag, enteral matning, PN) kommer att titreras för att möta det individualiserade energimålet, med hänsyn till bidraget från intravenösa lipider.
• PN (dvs dextros/aminosyror) kommer att initieras om oralt eller enteralt energiintag minskar till mindre än beräknat eller uppmätt (REE) under >3-5 dagar, men inte tidigare än "dag 0" av transplantationsförloppet.
• Aminosyror i PN kommer att tillhandahållas enligt standard, åldersjusterade uppskattningar, minus eventuella bidrag från oralt eller enteralt proteinintag.
• Lipider kommer att ges till alla inskrivna försökspersoner med 1 g/kg/dag. På den första dagen av lipidinfusionen kommer lipider att infunderas under 18 timmar genom en central eller perifer venlinje enligt standardprocedurer.
• En lipidpanel kommer att erhållas 4 timmar efter att den första lipidinfusionen är avslutad och medan patienten är noll per os (NPO) i minst 2 timmar.
• Skulle patienten ha hypertriglyceridemi >500 mg/dL med tillhörande buksmärta, kommer en amylas/lipasnivå att dras för att screena för pankreatit.
• Om det behövs (eller begärs) och efter att ha tolererat dag 1 av den första 18-timmars lipidinfusionen, kan lipidinfusionshastigheten ändras och lipider kan infunderas inom ett intervall på 8 till 20 timmar om hastigheten inte överstiger den maximala lipidinfusionen Betygsätta
• Kontrollgruppen kommer att få standard SOLE, en 20% lipidlösning (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Experimentgruppen kommer att få FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Tyskland), en 10% lipidlösning. Den experimentella produkten, Omegaven®, kommer att köpas från tillverkaren, lagras i BCH Research Pharmacy och märkas på lämpligt sätt. Den experimentella produkten kommer inte att ändras på något sätt från dess ursprungliga tillverkade tillstånd och kan infunderas på samma sätt som standard SOLE.
• Efter engraftment inträffar (3 dagar i följd med absolut neutrofilantal >500), kommer lipider att avbrytas vid dag 30, om det är kliniskt indicerat, eller när patienten är redo för sjukhusutskrivning, beroende på vad som inträffar först.
• Lipidhastigheter på 0,15 g fett/kg/timme har associerats med fettöverbelastningssyndrom; alla priser ligger under denna tröskel.

Standardiserade demografiska och kliniska bedömningar av alla studiedeltagare kommer att utföras via journalgranskning i samband med sjukhusvistelsen och utvalda klinikbesök. Data kommer att inkludera journalnummer, underliggande diagnos, typ av donator, transplantationsdatum, födelsedatum, kön, konditionering och profylaktisk medicinering. Resultat av rutinmässiga laboratorietester (serumkemi, antal blodkroppar) kommer att registreras två gånger i veckan. Essentiella fettsyraprofiler, pediatriska lipidpaneler och inflammatoriska markörer kommer att bedömas med specificerade intervall.

Kroppsvikten kommer att mätas med en elektronisk digitalvåg med en noggrannhet på 0,1 kg (samma våg som används vid alla besök). Ståhöjd kommer att mätas med stadiometer till närmaste 0,1 cm (samma stadiometer som används vid alla besök). Oralt och enteralt näringsintag under studiens slutenvårdsperiod kommer att utvärderas genom standard omvårdnadsdokumentation och kaloriräkningar. Dagliga kaloriräkningar är rutinmässig praxis i HCT-enheten. Näringsintag kommer att tabelleras från 24-timmars återkallelse vid polikliniska besök. Det totala enterala och orala intaget av kalorier, protein, kolhydrater och fett kommer att beräknas av programvara för näringsanalys (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Parenteralt intag kommer att beräknas av BCH-apotekets specifikationer för PN, lipidemulsioner och intravenös vätska. The Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core och SCT-moduler är pålitliga, validerade verktyg för att mäta hälsorelaterad livskvalitet hos barn och ungdomar i åldrarna 2 till 18 med föremål som är specifika för barn som har haft HCT. Separata frågeformulär för föräldrar och åldersanpassade barn som tar upp liknande frågor angående livskvalitet kommer att administreras vid baslinjen, dag +30 och dag +100. Air-displacement plethysmography (ADP) är ett icke-invasivt, snabbt och exakt mått på kroppsdensitet. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) kommer att användas vid specificerade intervall för att uppskatta kroppssammansättning (procent kroppsfett och procent mager massa) hos försökspersoner.

Enskilda ämnen kommer att dras tillbaka från studien om de utvecklar:

1. okontrollerad blödning tillskriven användning av Omegaven
2. ihållande fastande hypertriglyceridemi (triglyceridnivå > 500 mg/dl vid 3 olika tillfällen, erhållen 4 timmar efter att lipidinfusionen har avslutats och medan patienten är NPO i minst 2 timmar)
3. ihållande brist på essentiella fettsyror (trien:tetraen >0,2 för 2 på varandra följande mätningar)
4. intolerans eller allergi mot den tilldelade lipidemulsionen
5. förälders eller vårdnadshavares begäran
6. Huvudutredaren anser att tillbakadragande är i patientens bästa medicinska intresse
7. baslinje fasta (NPO i 2 timmar) triglyceridnivå > 500 mg/dL vid 2 på varandra följande mätningar

Studien avbryts:

1. på rekommendation av data- och säkerhetsövervakningsnämnden
2. två eller flera allvarliga biverkningar, som inträffar i olika ämnen, möjligen eller troligen relaterade till studiedeltagande.

Biverkningar för varje studiearm kommer att tabuleras och kategoriseras efter betyg. Förekomsten av negativa händelser kommer att presenteras grafiskt i en punktplot med varje biverkning listad på den vertikala axeln, förekomsten visas i procent på den horisontella axeln, med olika markörer för varje studie. Det primära effektmåttet, antalet biverkningar som är grad 2 eller högre, kommer att sammanfattas som medelvärde ± SD. Jämförelse av det primära effektmåttet mellan studiearmarna kommer att bedömas genom de två ensidiga testprocedurerna.

Detta består av att testa:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Ekvivalens deklareras endast om både H1o och H2o avvisas, var och en vid α = 0,05. Detta motsvarar att testa att 1 - 2α konfidensintervallet för μFOLE - μSOLE finns inom ekvivalensintervallet [θ1, θ2]. Om fördelningen av biverkningar är mer skev än förväntat, antas en lognormal fördelning.