Sicherheit und Verträglichkeit der intravenösen Fischöl-Lipid-Emulsion bei Kindern, die sich einer hämatopoetischen Zelltransplantation unterziehen

Parenterale Ernährung (PN) ist oft notwendig für Kinder, die sich einer allogenen allogenen Knochenmark-, Nabelschnur- oder peripheren Blutstammzelltransplantation (von jedem Spender, einschließlich haploidentischer Spender) einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) unterziehen, um Mangelernährung und Wachstumsstörungen aufgrund der damit verbundenen gastrointestinalen Toxizität zu vermeiden mit präparativen myeloablativen Konditionierungsregimen. Die intravenöse Lipidemulsion ist ein erforderlicher Bestandteil der PN, um Energie und essentielle Fettsäuren bereitzustellen, wenn die orale oder enterale Aufnahme null oder minimal ist. Sojaöl-Lipid-Emulsion (SOLE) ist die Standard-Lipid-Emulsion, die bei PN verwendet wird. Komplikationen wie metabolische Instabilität, Cholestase, Hypertriglyzeridämie und Anorexie, die während der HCT häufig auftreten, können auch auf die SOLE-Komponente der PN zurückzuführen sein. Lipidemulsion auf Fischölbasis (FOLE) wird in bestimmten Bevölkerungsgruppen verwendet und ist mit verbesserten Ergebnissen verbunden, insbesondere bei Säuglingen mit Darmversagen und PN-assoziierter Cholestase. Es wurde berichtet, dass eine Nahrungsergänzung mit Omega-3-Fettsäuren aus einer Fischölemulsion die fettfreie Körpermasse erhalten, die Lebensqualität verbessern und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzen kann. Die Bereitstellung von FOLE für Kinder, die sich einer HCT unterziehen, ist eine neuartige und innovative Strategie, um die metabolischen und entzündlichen Nebenwirkungen von HCT und ihrer Behandlung potenziell zu mildern.

HYPOTHESE: Die Bereitstellung von FOLE ist sicher und wird von Kindern nach HCT gut vertragen. Unsere Ziele sind die Bestimmung des Sicherheitsprofils (gemessen an der Anzahl der unerwünschten Ereignisse 2. Grades oder höher) und der Verträglichkeit von intravenösem FOLE (gemessen anhand der Serumfettsäureprofile) bei Kindern, die sich einer HCT unterziehen, im Vergleich zu Kindern, die SOLE erhalten.

HYPOTHESE: Die Bereitstellung von FOLE ist mit einer verringerten Inzidenz von Hypertriglyceridämie bei Kindern nach HCT im Vergleich zu Kindern, die SOLE erhalten, verbunden, und unser Ziel ist es, die Anzahl (und den Prozentsatz) der Probanden mit Nüchtern-Hypertriglyceridämie während der Studie zu bestimmen. Um Trends in Assoziationen mit anderen relevanten Ergebnissen zu untersuchen, werden andere explorative Ergebnisse (entzündliche Biomarker, Messungen der Körperzusammensetzung und Indikatoren für die Lebensqualität) in beiden Gruppen von Kindern nach HCT bewertet.

METHODEN: Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, unverblindete Pilotstudie, um die Sicherheit und Verträglichkeit von FOLE im Vergleich zu Standard-SOLE bei Kindern zu testen, die wegen HCT mit einer zugrunde liegenden hämatologischen Malignität oder einem myelodysplastischen Syndrom ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Kinder, die im Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center betreut werden und die für allogene HCT in BCH aufgenommen werden, werden eingeschrieben (10 Probanden in jedem Arm). Patienten werden aufgenommen, wenn sie alle Aufnahmekriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen.

Alle eingeschriebenen Probanden erhalten eine standardmäßige Transplantation und medizinische Versorgung gemäß den HCT-Richtlinien und -Protokollen. Zwischen 14 und 7 Tage vor dem Transplantationstag (Tag 0) findet ein Basisstudienbesuch statt. Unabhängig von der enteralen Einnahme werden die Probanden am Tag 0 entweder zur Kontrolle oder zur experimentellen Lipidinfusion randomisiert. Die Versuchsgruppe erhält FOLE und die Kontrollgruppe erhält SOLE, beginnend am Tag 0 der HCT. Alle Patienten, sowohl in der Kontroll- als auch in der Versuchsgruppe, erhalten eine standardmäßige Ernährungsversorgung wie folgt:

• Das Energieziel für jeden Patienten ist der gemessene Energieverbrauch REE im Ruhezustand oder der vom klinischen Ernährungsberater ermittelte und berechnete geschätzte Energieverbrauch, der durch orale, enterale und/oder parenterale Energieaufnahme bereitgestellt werden soll. Intravenöse Lipide liefern etwa 10 kcal/kg/Tag. Die Energieaufnahme aus anderen Quellen (orale Aufnahme, enterale Ernährung, PN) wird titriert, um das individualisierte Energieziel zu erreichen, wobei der Beitrag der intravenösen Lipide berücksichtigt wird.
• PN (d. h. Dextrose/Aminosäuren) wird eingeleitet, wenn die orale oder enterale Energieaufnahme für > 3–5 Tage auf weniger als geschätzt oder gemessen (REE) abfällt, jedoch nicht früher als „Tag 0“ des Transplantationsverlaufs.
• Aminosäuren in PN werden nach standardisierten, altersangepassten Schätzungen bereitgestellt, abzüglich aller Beiträge aus der oralen oder enteralen Proteinaufnahme.
• Lipide werden allen eingeschriebenen Probanden mit 1 g/kg/Tag zur Verfügung gestellt. Am ersten Tag der Lipidinfusion werden Lipide über 18 Stunden durch einen zentralen oder peripheren venösen Zugang gemäß Standardverfahren infundiert.
• Ein Lipid-Panel wird 4 Stunden nach Abschluss der 1. Lipid-Infusion und während das Subjekt mindestens 2 Stunden lang null per os (NPO) ist, erhalten.
• Sollte der Proband eine Hypertriglyzeridämie >500 mg/dL mit damit verbundenen Bauchschmerzen haben, wird ein Amylase-/Lipase-Spiegel gezogen, um auf Pankreatitis zu screenen.
• Falls erforderlich (oder angefordert) und nachdem Tag 1 der anfänglichen 18-stündigen Lipidinfusion toleriert wurde, kann die Lipidinfusionsrate geändert und Lipide über einen Zeitraum von 8 bis 20 Stunden infundiert werden, wenn die Rate die maximale Lipidinfusion nicht überschreitet Rate
• Die Kontrollgruppe erhält Standard-SOLE, eine 20%ige Lipidlösung (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Die Versuchsgruppe erhält FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Deutschland), eine 10%ige Lipidlösung. Das Versuchsprodukt Omegaven® wird vom Hersteller bezogen, in der BCH Research Pharmacy gelagert und entsprechend gekennzeichnet. Das experimentelle Produkt wird in keiner Weise gegenüber seinem ursprünglichen Herstellungszustand verändert und kann auf die gleiche Weise wie Standard-SOLE infundiert werden.
• Nach erfolgter Transplantation (3 aufeinanderfolgende Tage mit einer absoluten Neutrophilenzahl >500) wird die Lipidtherapie am 30. Tag abgesetzt, wenn dies klinisch angezeigt ist, oder wenn der Patient für die Entlassung aus dem Krankenhaus bereit ist, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Lipidraten von 0,15 g Fett/kg/Stunde wurden mit dem Fettüberladungssyndrom in Verbindung gebracht; alle Sätze liegen unter dieser Schwelle.

Standardisierte demografische und klinische Bewertungen aller Studienteilnehmer werden durch Überprüfung der Krankenakten gleichzeitig mit dem Krankenhausaufenthalt und ausgewählten Klinikbesuchen durchgeführt. Zu den Daten gehören die Nummer der Krankenakte, die zugrunde liegende Diagnose, die Art des Spenders, das Transplantationsdatum, das Geburtsdatum, das Geschlecht, die Konditionierung und die prophylaktischen Medikationsschemata. Die Ergebnisse routinemäßiger Laboruntersuchungen (Serumchemie, Blutbild) werden zweimal wöchentlich aufgezeichnet. Profile essentieller Fettsäuren, pädiatrische Lipidpanels und Entzündungsmarker werden in festgelegten Intervallen bewertet.

Das Körpergewicht wird mit einer elektronischen Digitalwaage mit einer Genauigkeit von 0,1 kg gemessen (dieselbe Waage wird bei allen Besuchen verwendet). Die Stehhöhe wird mit einem Stadiometer auf 0,1 cm genau gemessen (dasselbe Stadiometer, das bei allen Besuchen verwendet wird). Die orale und enterale Nährstoffaufnahme während der stationären Aufnahmezeit der Studie wird anhand von Standardpflegedokumentationen und Kalorienzählungen bewertet. Tägliche Kalorienzählungen sind Routinepraxis in der HCT-Einheit. Die Nährstoffaufnahme wird aus dem 24-Stunden-Rückruf bei ambulanten Besuchen tabelliert. Die gesamte enterale und orale Aufnahme von Kalorien, Protein, Kohlenhydraten und Fett wird durch eine Nährstoffanalysesoftware (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR) berechnet. Die parenterale Einnahme wird nach den Vorgaben der BCH-Apotheke für PN, Lipidemulsionen und intravenöse Flüssigkeiten berechnet. Das Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core und die SCT-Module sind zuverlässige, validierte Instrumente zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit spezifischen Merkmalen für Kinder, die HCT hatten. Getrennte Fragebögen für Eltern und altersgerechte Kinder, die ähnliche Fragen zur Lebensqualität behandeln, werden zu Studienbeginn, Tag +30 und Tag +100 verabreicht. Die Luftverdrängungsplethysmographie (ADP) ist eine nicht-invasive, schnelle und genaue Messung der Körperdichte. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) wird in bestimmten Intervallen verwendet, um die Körperzusammensetzung (Prozent Körperfett und prozentuale Magermasse) der Probanden abzuschätzen.

Einzelne Fächer werden aus der Studie genommen, wenn sie sich entwickeln:

1. unkontrollierte Blutungen, die auf die Anwendung von Omegaven zurückzuführen sind
2. anhaltende Fasten-Hypertriglyceridämie (Triglyceridspiegel > 500 mg/dl bei 3 verschiedenen Gelegenheiten, erhalten 4 Stunden nach Abschluss der Lipidinfusion und während der Proband mindestens 2 Stunden NPO ist)
3. anhaltender Mangel an essentiellen Fettsäuren (Trien:Tetraen >0,2 für 2 aufeinanderfolgende Messungen)
4. Unverträglichkeit oder Allergie gegen die eingesetzte Lipidemulsion
5. Antrag der Eltern oder Erziehungsberechtigten
6. Der leitende Prüfarzt ist der Ansicht, dass das Absetzen im besten medizinischen Interesse des Patienten ist
7. Nüchterner Ausgangswert (NPO für 2 Stunden) Triglyceridspiegel > 500 mg/dL bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen

Der Studienabbruch erfolgt:

1. auf Empfehlung der Daten- und Sicherheitsüberwachungsstelle
2. zwei oder mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei verschiedenen Probanden auftreten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienteilnahme zusammenhängen.

Unerwünschte Ereignisse für jeden Studienarm werden tabelliert und nach Grad kategorisiert. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse wird grafisch in einem Punktdiagramm dargestellt, wobei jedes unerwünschte Ereignis auf der vertikalen Achse aufgeführt ist, das Auftreten als Prozentsatz auf der horizontalen Achse angezeigt wird, mit unterschiedlichen Markern für jede Studie. Der primäre Endpunkt, die Anzahl unerwünschter Ereignisse von Grad 2 oder höher, wird als Mittelwert ± Standardabweichung zusammengefasst. Der Vergleich des primären Endpunkts über die Studienarme hinweg wird durch das zweiseitige Testverfahren bewertet.

Diese besteht aus Tests:

H1o: μFOLE – μSOLE ≤ θ1 vs. H1a: μFOLE – μSOLE > θ1 H2o: μFOLE – μSOLE ≥ θ2 vs. H2a: μFOLE – μSOLE < θ2. Die Äquivalenz wird nur erklärt, wenn sowohl H1o als auch H2o abgelehnt werden, jeweils bei α = 0,05. Dies entspricht dem Testen, ob das Konfidenzintervall 1–2α für μFOLE–μSOLE innerhalb des Äquivalenzintervalls [θ1, θ2] enthalten ist. Wenn die Verteilung der unerwünschten Ereignisse stärker verzerrt ist als erwartet, wird eine lognormale Verteilung angenommen.