Seguridad y tolerabilidad de la emulsión de lípidos de aceite de pescado por vía intravenosa en niños sometidos a trasplante de células hematopoyéticas

La nutrición parenteral (NP) a menudo es necesaria para los niños que se someten a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) de médula ósea, cordón umbilical o células madre de sangre periférica (de cualquier donante, incluido el donante haploidéntico) para evitar la desnutrición y el retraso del crecimiento debido a la toxicidad gastrointestinal asociada. con regímenes preparativos de acondicionamiento mieloablativo. La emulsión de lípidos por vía intravenosa es un componente necesario de la NP para proporcionar energía y ácidos grasos esenciales cuando la ingesta oral o enteral es nula o mínima. La emulsión lipídica de aceite de soja (SOLE) es la emulsión lipídica estándar utilizada en la NP. Las complicaciones como la inestabilidad metabólica, la colestasis, la hipertrigliceridemia y la anorexia, que son comunes durante el TCH, también pueden atribuirse al componente SOLE de la NP. La emulsión de lípidos a base de aceite de pescado (FOLE) se usa en ciertas poblaciones y se asocia con mejores resultados, específicamente en bebés con insuficiencia intestinal y colestasis asociada a NP. Se ha informado que la suplementación con ácidos grasos omega-3 de la emulsión de aceite de pescado puede preservar la masa corporal magra, mejorar la calidad de vida y disminuir la duración de la estancia hospitalaria. La provisión de FOLE a niños que se someten a HCT es una estrategia novedosa e innovadora para mitigar potencialmente los efectos secundarios metabólicos e inflamatorios de HCT y su tratamiento.

HIPÓTESIS: La provisión de FOLE es segura y bien tolerada en niños después de un TCH. Nuestros objetivos son determinar el perfil de seguridad (medido por el número de eventos adversos de grado 2 o superior) y la tolerabilidad de FOLE intravenoso (medido por los perfiles de ácidos grasos séricos) entre los niños que reciben TCH en comparación con los niños que reciben SOLE.

HIPÓTESIS: La provisión de FOLE se asocia con una incidencia reducida de hipertrigliceridemia en niños después de TCH, en comparación con los niños que reciben SOLE y nuestro objetivo es determinar el número (y porcentaje) de sujetos con hipertrigliceridemia en ayunas durante el ensayo. Para explorar tendencias en asociaciones con otros resultados relevantes, se evaluarán otros resultados exploratorios (biomarcadores inflamatorios, mediciones de composición corporal e indicadores de calidad de vida) en ambos grupos de niños después de un TCH.

MÉTODOS: Este es un estudio piloto aleatorizado, controlado y sin cegamiento para probar la seguridad y tolerabilidad de FOLE, en comparación con SOLE estándar, en niños hospitalizados por TCH con una neoplasia hematológica maligna subyacente o síndrome mielodisplásico.

Se inscribirán los niños atendidos en el Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center y que serán admitidos en BCH para HCT alogénico (10 sujetos en cada grupo). Los pacientes serán incluidos si cumplen con todos los criterios de ingreso y ninguno de los criterios de exclusión.

Todos los sujetos inscritos recibirán trasplante y atención médica estándar según las pautas y protocolos de HCT. Se realizará una visita de estudio inicial entre 14 y 7 días antes del día del trasplante (día 0). Independientemente de la ingesta enteral, en el día 0, los sujetos serán asignados aleatoriamente a una infusión de lípidos de control o experimental. El grupo experimental recibirá FOLE y el grupo de control SOLE a partir del día 0 de HCT. Todos los pacientes, tanto en el grupo de control como en el experimental, recibirán atención nutricional estándar de la siguiente manera:

• La meta energética para cada paciente será el gasto energético REE medido en reposo, o el gasto energético estimado determinado y calculado por el dietista clínico, a ser aportado por aporte energético oral, enteral y/o parenteral. Los lípidos intravenosos proporcionarán aproximadamente 10 kcal/kg/día. La ingesta de energía de otras fuentes (ingesta oral, alimentación enteral, NP) se titulará para alcanzar la meta de energía individualizada, teniendo en cuenta la contribución de los lípidos intravenosos.
• La NP (es decir, dextrosa/aminoácidos) se iniciará si la ingesta de energía oral o enteral disminuye a menos de lo estimado o medido (REE) durante >3 a 5 días, pero no antes del "día 0" del curso del trasplante.
• Los aminoácidos en la NP se proporcionarán de acuerdo con las estimaciones estándar ajustadas por edad, menos cualquier contribución de la ingesta de proteínas por vía oral o enteral.
• Se proporcionarán lípidos a todos los sujetos inscritos a razón de 1 g/kg/día. El primer día de la infusión de lípidos, los lípidos se infundirán durante 18 horas a través de una vía venosa central o periférica según los procedimientos estándar.
• Se obtendrá un perfil de lípidos 4 horas después de que se complete la primera infusión de lípidos y mientras el sujeto esté en estado nulo por vía oral (NPO) durante al menos 2 horas.
• Si el sujeto tiene hipertrigliceridemia >500 mg/dL con dolor abdominal asociado, se tomará un nivel de amilasa/lipasa para detectar pancreatitis.
• Si es necesario (o solicitado) y después de tolerar el día 1 de la infusión de lípidos inicial de 18 horas, la tasa de infusión de lípidos puede cambiarse y los lípidos pueden infundirse en un rango de 8 a 20 horas si la tasa no excede la infusión de lípidos máxima tasa
• El grupo de control recibirá SOLE estándar, una solución de lípidos al 20 % (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EE. UU.).
• El grupo experimental recibirá FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Alemania), una solución lipídica al 10%. El producto experimental, Omegaven®, se comprará al fabricante, se almacenará en BCH Research Pharmacy y se etiquetará adecuadamente. El producto experimental no se alterará de ninguna manera con respecto a su estado de fabricación original y se puede infundir de la misma manera que el SOLE estándar.
• Después de que ocurra el injerto (3 días consecutivos con un recuento absoluto de neutrófilos >500), los lípidos se suspenderán el día 30, si está clínicamente indicado, o cuando el paciente esté listo para el alta hospitalaria, lo que ocurra primero.
• Las tasas de lípidos de 0,15 g de grasa/kg/hora se han asociado con el síndrome de sobrecarga de grasa; todas las tasas están por debajo de este umbral.

Se realizarán evaluaciones demográficas y clínicas estandarizadas de todos los participantes del estudio mediante la revisión de registros médicos concomitantes con la hospitalización y las visitas clínicas seleccionadas. Los datos incluirán el número de registro médico, el diagnóstico subyacente, el tipo de donante, la fecha del trasplante, la fecha de nacimiento, el sexo, el acondicionamiento y los regímenes de medicación profiláctica. Los resultados de las pruebas de laboratorio de rutina (química sérica, recuentos de células sanguíneas) se registrarán dos veces por semana. Los perfiles de ácidos grasos esenciales, los paneles de lípidos pediátricos y los marcadores inflamatorios se evaluarán a intervalos específicos.

El peso corporal se medirá con una báscula digital electrónica con una precisión de 0,1 kg (la misma báscula utilizada en todas las visitas). La altura de pie se medirá con un estadiómetro al 0,1 cm más cercano (el mismo estadiómetro se usa en todas las visitas). La ingesta de nutrientes por vía oral y enteral durante el período de ingreso hospitalario del estudio se evaluará a través de la documentación estándar de enfermería y el conteo de calorías. El conteo diario de calorías es una práctica rutinaria en la unidad HCT. La ingesta de nutrientes se tabulará a partir de un recordatorio de 24 horas en las visitas ambulatorias. La ingesta enteral y oral total de calorías, proteínas, carbohidratos y grasas se calculará mediante un software de análisis de nutrientes (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). La ingesta parenteral se calculará según las especificaciones de la farmacia del BCH para NP, emulsiones de lípidos y fluidos intravenosos. El Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (Peds QL 4.0) Núcleo Genérico y los Módulos SCT son herramientas confiables y validadas para medir la calidad de vida relacionada con la salud en niños y adolescentes de 2 a 18 años con ítems específicos para niños que han tenido HCT. Se administrarán cuestionarios separados para padres y niños apropiados para la edad que aborden preguntas similares con respecto a la calidad de vida al inicio del estudio, el día +30 y el día +100. La pletismografía por desplazamiento de aire (ADP) es una medida no invasiva, rápida y precisa de la densidad corporal. Se utilizará ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) a intervalos específicos para estimar la composición corporal (porcentaje de grasa corporal y porcentaje de masa magra) en los sujetos.

Los sujetos individuales serán retirados del estudio si desarrollan:

1. sangrado incontrolable atribuido al uso de Omegaven
2. hipertrigliceridemia persistente en ayunas (nivel de triglicéridos > 500 mg/dl en 3 ocasiones separadas, obtenido 4 horas después de que se haya completado la infusión de lípidos y mientras el sujeto está NPO durante al menos 2 horas)
3. Deficiencia persistente de ácidos grasos esenciales (trieno:tetraeno >0.2 por 2 mediciones consecutivas)
4. intolerancia o alergia a la emulsión lipídica asignada
5. solicitud de padre o tutor
6. el investigador principal cree que la abstinencia es lo mejor para el interés médico del paciente
7. nivel inicial de triglicéridos en ayunas (NPO durante 2 horas) > 500 mg/dL en 2 mediciones consecutivas

La interrupción del estudio ocurrirá:

1. por recomendación de la junta de monitoreo de datos y seguridad
2. dos o más eventos adversos graves, que ocurren en diferentes sujetos, posiblemente o probablemente relacionados con la participación en el estudio.

Los eventos adversos para cada brazo del estudio se tabularán y clasificarán por grado. La incidencia de eventos adversos se presentará gráficamente en un gráfico de puntos con cada evento adverso enumerado en el eje vertical, la incidencia se muestra como un porcentaje en el eje horizontal, con diferentes marcadores para cada estudio. El criterio principal de valoración, el número de eventos adversos de grado 2 o superior, se resumirá como media ± DE. La comparación del criterio principal de valoración entre los brazos del estudio se evaluará mediante el procedimiento de dos pruebas unilaterales.

Este consiste en probar:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. La equivalencia se declarará solo si se rechazan tanto H1o como H2o, cada uno en α = 0.05. Esto es equivalente a probar que el intervalo de confianza 1 - 2α para μFOLE - μSOLE está contenido dentro del intervalo de equivalencia [θ1, θ2]. Si la distribución de eventos adversos es más sesgada de lo esperado, se supondrá una distribución lognormal.