Sikkerhet og toleranse for intravenøs fiskeoljelipidemulsjon hos barn som gjennomgår hematopoetisk celletransplantasjon

Parenteral ernæring (PN) er ofte nødvendig for barn som gjennomgår allogen allogen benmarg, navlestreng eller perifer blodstamcelle (fra enhver donor, inkludert haploidentisk donor) hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) for å unngå underernæring og vekstsvikt på grunn av gastrointestinal toksisitet forbundet med med preparative myeloablative kondisjoneringsregimer. Intravenøs lipidemulsjon er en nødvendig komponent i PN for å gi energi og essensielle fettsyrer når oralt eller enteralt inntak er null eller minimalt. Soyabønneolje lipidemulsjon (SOLE) er standard lipidemulsjon som brukes i PN. Komplikasjoner som metabolsk ustabilitet, kolestase, hypertriglyseridemi og anoreksi, som er vanlige under HCT, kan også tilskrives den eneste komponenten av PN. Fiskeoljebasert lipidemulsjon (FOLE) brukes i visse populasjoner og er assosiert med forbedrede resultater, spesielt hos spedbarn med tarmsvikt og PN-assosiert kolestase. Det har blitt rapportert at tilskudd med omega-3-fettsyrer fra fiskeoljeemulsjon kan bevare mager kroppsmasse, forbedre livskvaliteten og redusere lengden på sykehusopphold. Tildeling av FOLE til barn som gjennomgår HCT er en ny og innovativ strategi for potensielt å dempe de metabolske og inflammatoriske bivirkningene av HCT og dets behandling.

HYPOTESE: Tilførselen av FOLE er trygg og godt tolerert hos barn etter HCT. Våre mål er å bestemme sikkerhetsprofilen (målt ved antall grad 2 eller høyere bivirkninger) og toleransen til intravenøs FOLE (målt ved serumfettsyreprofiler) blant barn som gjennomgår HCT sammenlignet med barn som får SOLE.

HYPOTESE: Tilførselen av FOLE er assosiert med redusert forekomst av hypertriglyseridemi hos barn etter HCT, sammenlignet med barn som får SOLE, og vårt mål er å bestemme antall (og prosentandel) av personer med fastende hypertriglyseridemi under forsøket. For å utforske trender i assosiasjoner til andre relevante utfall, vil andre utforskende utfall (inflammatoriske biomarkører, kroppssammensetningsmålinger og livskvalitetsindikatorer) bli vurdert i begge grupper av barn som følger HCT.

METODER: Dette er en randomisert, kontrollert, ublindet pilotstudie for å teste sikkerheten og toleransen til FOLE, sammenlignet med standard SOLE, hos barn innlagt på sykehus for HCT med en underliggende hematologisk malignitet eller myelodysplasisk syndrom.

Barn som tas hånd om i Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center og som vil bli tatt opp på BCH for allogen HCT vil bli registrert (10 forsøkspersoner i hver arm). Pasienter vil bli inkludert hvis de oppfyller alle inngangskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene.

Alle påmeldte forsøkspersoner vil motta standard transplantasjon og medisinsk behandling i henhold til HCT-retningslinjer og protokoller. Et baseline studiebesøk vil finne sted mellom 14 og 7 dager før transplantasjonsdagen (dag 0). Uavhengig av enteralt inntak, på dag 0, vil forsøkspersonene bli randomisert til enten kontroll eller eksperimentell lipidinfusjon. Eksperimentgruppen vil motta FOLE og kontrollgruppen vil motta SOLE som begynner på dag 0 av HCT. Alle pasienter, både i kontroll- og forsøksgruppen, vil motta standard ernæringspleie som følger:

• Energimålet for hver pasient vil være det målte hvileenergiforbruket REE, eller det estimerte energiforbruket bestemt og beregnet av den kliniske ernæringsfysiologen, som skal gis ved oralt, enteralt og/eller parenteralt energiinntak. Intravenøse lipider vil gi omtrent 10 kcal/kg/dag. Energiinntak fra andre kilder (oralt inntak, enteral fôring, PN) vil bli titrert for å møte det individualiserte energimålet, og ta hensyn til bidraget fra intravenøse lipider.
• PN (dvs. dekstrose/aminosyrer) vil bli initiert hvis oralt eller enteralt energiinntak synker til mindre enn beregnet eller målt (REE) i >3-5 dager, men ikke tidligere enn "dag 0" av transplantasjonsforløpet.
• Aminosyrer i PN vil bli gitt i henhold til standard, aldersjusterte estimater, minus eventuelle bidrag fra oralt eller enteralt proteininntak.
• Lipider vil bli gitt til alle påmeldte forsøkspersoner med 1 g/kg/dag. På den første dagen av lipidinfusjonen vil lipider infunderes over 18 timer gjennom en sentral eller perifer venelinje i henhold til standardprosedyrer.
• Et lipidpanel vil bli oppnådd 4 timer etter at 1. lipidinfusjon er fullført og mens forsøkspersonen er null per os (NPO) i minst 2 timer.
• Skulle pasienten ha hypertriglyseridemi >500 mg/dL med tilhørende magesmerter, vil et amylase/lipase-nivå bli tegnet for å screene for pankreatitt.
• Ved behov (eller forespurt) og etter å ha tolerert dag 1 av den første 18-timers lipidinfusjonen, kan lipidinfusjonshastigheten endres og lipidene kan infunderes over et område på 8 til 20 timer hvis hastigheten ikke overstiger maksimal lipidinfusjon. vurdere
• Kontrollgruppen vil motta standard SOLE, en 20 % lipidløsning (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Eksperimentgruppen vil motta FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Tyskland), en 10 % lipidløsning. Det eksperimentelle produktet, Omegaven®, vil bli kjøpt fra produsenten, lagret i BCH Research Pharmacy og merket på riktig måte. Det eksperimentelle produktet vil ikke bli endret på noen måte fra dets opprinnelige produserte tilstand og kan infunderes på samme måte som standard SOLE.
• Etter engraftment finner sted (3 påfølgende dager med absolutt nøytrofiltall >500), vil lipider seponeres på dag 30, hvis det er klinisk indisert, eller når pasienten er klar for utskrivning fra sykehus, avhengig av hva som kommer først.
• Lipidhastigheter på 0,15 g fett/kg/time har vært assosiert med fettoverbelastningssyndrom; alle priser er under denne terskelen.

Standardiserte demografiske og kliniske vurderinger av alle studiedeltakere vil bli utført via journalgjennomgang samtidig med sykehusinnleggelsen og utvalgte klinikkbesøk. Data vil inkludere journalnummer, underliggende diagnose, type donor, transplantasjonsdato, fødselsdato, kjønn, kondisjonering og profylaktiske medisiner. Resultater av rutinemessige laboratorietester (serumkjemi, blodcelletall) vil bli registrert to ganger i uken. Essensielle fettsyreprofiler, pediatriske lipidpaneler og inflammatoriske markører vil bli vurdert med spesifiserte intervaller.

Kroppsvekten vil bli målt med en elektronisk digital vekt nøyaktig til 0,1 kg (samme vekt som brukes ved alle besøk). Ståhøyde vil bli målt med stadiometer til nærmeste 0,1 cm (samme stadiometer som brukes ved alle besøk). Oralt og enteralt næringsinntak i løpet av studiets innleggelsestid vil bli evaluert gjennom standard sykepleiedokumentasjon og kaloritellinger. Daglige kaloritellinger er rutinepraksis i HCT-enheten. Næringsinntak vil bli tabellert fra 24-timers tilbakekalling ved polikliniske besøk. Det totale enterale og orale inntaket av kalorier, protein, karbohydrater og fett vil bli beregnet ved hjelp av programvare for næringsanalyse (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Parenteralt inntak vil bli beregnet av BCH-apotekets spesifikasjoner for PN, lipidemulsjoner og intravenøs væske. The Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core- og SCT-moduler er pålitelige, validerte verktøy for å måle helserelatert livskvalitet hos barn og ungdom i alderen 2 til 18 med elementer som er spesifikke for barn som har hatt HCT. Separate spørreskjemaer for foreldre og alderstilpassede barn som tar for seg lignende spørsmål angående livskvalitet vil bli administrert ved baseline, dag +30 og dag +100. Air-displacement plethysmography (ADP) er et ikke-invasivt, raskt og nøyaktig mål på kroppens tetthet. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) vil bli brukt med spesifiserte intervaller for å estimere kroppssammensetning (prosent kroppsfett og prosent mager masse) hos forsøkspersoner.

Individuelle emner vil bli trukket fra studiet hvis de utvikler:

1. ukontrollert blødning som skyldes bruk av Omegaven
2. vedvarende fastende hypertriglyseridemi (triglyseridnivå > 500 mg/dl ved 3 separate anledninger, oppnådd 4 timer etter at lipidinfusjonen er fullført og mens forsøkspersonen er NPO i minst 2 timer)
3. vedvarende mangel på essensielle fettsyrer (trien:tetraen >0,2 for 2 påfølgende målinger)
4. intoleranse eller allergi mot den tildelte lipidemulsjonen
5. forespørsel fra foreldre eller foresatte
6. Hovedetterforsker mener tilbaketrekning er i pasientens beste medisinske interesse
7. baseline faste (NPO i 2 timer) triglyseridnivå > 500 mg/dL ved 2 påfølgende målinger

Studieavbrudd vil skje:

1. etter anbefaling fra data- og sikkerhetsovervåkingsstyret
2. to eller flere alvorlige uønskede hendelser, som forekommer på tvers av ulike fag, muligens eller sannsynligvis relatert til studiedeltakelse.

Bivirkninger for hver studiearm vil bli tabellert og kategorisert etter karakter. Forekomst av uønskede hendelser vil bli presentert grafisk i et prikkplott med hver uønsket hendelse oppført på den vertikale aksen, forekomst vist som en prosentandel på den horisontale aksen, med forskjellige markører for hver studie. Det primære endepunktet, antall uønskede hendelser som er grad 2 eller høyere, vil bli oppsummert som gjennomsnitt ± SD. Sammenligning av det primære endepunktet på tvers av studiearmene vil bli vurdert ved prosedyren for to ensidige tester.

Dette består av testing:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Ekvivalens vil bli erklært bare hvis både H1o og H2o avvises, hver ved α = 0,05. Dette tilsvarer å teste at 1 - 2α konfidensintervallet for μFOLE - μSOLE er inneholdt innenfor ekvivalensintervallet [θ1, θ2]. Dersom fordelingen av uønskede hendelser er mer skjev enn forventet, vil det antas en lognormal fordeling.