Innocuité et tolérabilité de l'émulsion lipidique d'huile de poisson intraveineuse chez les enfants subissant une greffe de cellules hématopoïétiques

La nutrition parentérale (PN) est souvent nécessaire pour les enfants subissant une greffe allogénique de cellules souches allogéniques de moelle osseuse, de cordon ombilical ou de sang périphérique (de tout donneur, y compris un donneur haploidentique) de cellules hématopoïétiques (HCT) pour éviter la malnutrition et un retard de croissance en raison de la toxicité gastro-intestinale associée avec des régimes préparatifs de conditionnement myéloablatif. L'émulsion lipidique intraveineuse est un composant nécessaire de la NP pour fournir de l'énergie et des acides gras essentiels lorsque l'apport oral ou entéral est nul ou minime. L'émulsion lipidique d'huile de soja (SOLE) est l'émulsion lipidique standard utilisée dans la PN. Des complications telles que l'instabilité métabolique, la cholestase, l'hypertriglycéridémie et l'anorexie, qui sont courantes pendant le HCT, peuvent également être attribuables à la composante SOLE de la NP. L'émulsion lipidique à base d'huile de poisson (FOLE) est utilisée dans certaines populations et est associée à de meilleurs résultats, en particulier chez les nourrissons souffrant d'insuffisance intestinale et de cholestase associée à la NP. Il a été rapporté qu'une supplémentation en acides gras oméga-3 provenant d'une émulsion d'huile de poisson peut préserver la masse corporelle maigre, améliorer la qualité de vie et réduire la durée du séjour à l'hôpital. La fourniture de FOLE aux enfants subissant un HCT est une stratégie nouvelle et innovante pour potentiellement atténuer les effets secondaires métaboliques et inflammatoires du HCT et de son traitement.

HYPOTHÈSE : La fourniture de FOLE est sûre et bien tolérée chez les enfants suivant HCT. Nos objectifs sont de déterminer le profil d'innocuité (mesuré par le nombre d'événements indésirables de grade 2 ou plus) et la tolérabilité de la FOLE intraveineuse (mesurée par les profils d'acides gras sériques) chez les enfants subissant une HCT par rapport aux enfants recevant la SOLE.

HYPOTHÈSE: La fourniture de FOLE est associée à une incidence réduite d'hypertriglycéridémie chez les enfants suivant le HCT, par rapport aux enfants recevant SOLE et notre objectif est de déterminer le nombre (et le pourcentage) de sujets présentant une hypertriglycéridémie à jeun pendant l'essai. Pour explorer les tendances des associations avec d'autres résultats pertinents, d'autres résultats exploratoires (biomarqueurs inflammatoires, mesures de la composition corporelle et indicateurs de qualité de vie) seront évalués dans les deux groupes d'enfants suivant le HCT.

MÉTHODES: Il s'agit d'une étude pilote randomisée, contrôlée et sans insu pour tester l'innocuité et la tolérabilité de FOLE, par rapport à SOLE standard, chez des enfants hospitalisés pour HCT avec une hémopathie maligne sous-jacente ou un syndrome myélodysplasique.

Les enfants pris en charge au Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center et qui seront admis au BCH pour HCT allogénique seront inscrits (10 sujets dans chaque bras). Les patients seront inclus s'ils répondent à tous les critères d'entrée et à aucun des critères d'exclusion.

Tous les sujets inscrits recevront une greffe standard et des soins médicaux conformément aux directives et protocoles HCT. Une visite d'étude de base aura lieu entre 14 et 7 jours avant le jour de la greffe (jour 0). Indépendamment de l'apport entéral, au jour 0, les sujets seront randomisés pour un contrôle ou une perfusion expérimentale de lipides. Le groupe expérimental recevra FOLE et le groupe témoin recevra SOLE à partir du jour 0 de HCT. Tous les patients, tant dans le groupe témoin que dans le groupe expérimental, recevront les soins nutritionnels standard suivants :

• L'objectif énergétique pour chaque patient sera la dépense énergétique au repos mesurée REE, ou la dépense énergétique estimée déterminée et calculée par le diététiste clinique, à fournir par apport énergétique oral, entéral et/ou parentéral. Les lipides intraveineux fourniront environ 10 kcal/kg/jour. L'apport énergétique provenant d'autres sources (apport oral, alimentation entérale, NP) sera titré pour atteindre l'objectif énergétique individualisé, en tenant compte de la contribution des lipides intraveineux.
• La NP (c'est-à-dire dextrose/acides aminés) sera initiée si l'apport énergétique oral ou entéral diminue à moins qu'estimé ou mesuré (REE) pendant > 3 à 5 jours, mais pas avant le "jour 0" du cours de la greffe.
• Les acides aminés dans PN seront fournis selon des estimations standard ajustées en fonction de l'âge, moins toute contribution provenant de l'apport en protéines par voie orale ou entérale.
• Des lipides seront fournis à tous les sujets inscrits à raison de 1 g/kg/jour. Le premier jour de la perfusion de lipides, les lipides seront perfusés pendant 18 heures via une ligne veineuse centrale ou périphérique selon les procédures standard.
• Un panel lipidique sera obtenu 4 heures après la fin de la 1ère perfusion lipidique et pendant que le sujet est nul per os (NPO) pendant au moins 2 heures.
• Si le sujet présente une hypertriglycéridémie > 500 mg/dL avec des douleurs abdominales associées, un taux d'amylase/lipase sera établi pour dépister une pancréatite.
• Si nécessaire (ou demandé) et après avoir toléré le jour 1 de la perfusion initiale de lipides de 18 heures, le débit de perfusion de lipides peut être modifié et les lipides peuvent être perfusés sur une plage de 8 à 20 heures si le débit ne dépasse pas la perfusion maximale de lipides taux
• Le groupe témoin recevra SOLE standard, une solution lipidique à 20 % (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Le groupe expérimental recevra du FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Allemagne), une solution lipidique à 10 %. Le produit expérimental, Omegaven®, sera acheté auprès du fabricant, stocké au BCH Research Pharmacy et étiqueté de manière appropriée. Le produit expérimental ne sera en aucun cas modifié par rapport à son état de fabrication d'origine et peut être infusé de la même manière que la SOLE standard.
• Après la prise de greffe (3 jours consécutifs avec un nombre absolu de neutrophiles > 500), les lipides seront interrompus au jour 30, si cliniquement indiqué, ou lorsque le patient est prêt à sortir de l'hôpital, selon la première éventualité.
• Des taux de lipides de 0,15 g de matières grasses/kg/heure ont été associés au syndrome de surcharge lipidique ; tous les taux sont inférieurs à ce seuil.

Des évaluations démographiques et cliniques normalisées de tous les participants à l'étude seront effectuées par le biais d'un examen des dossiers médicaux en même temps que l'hospitalisation et les visites cliniques sélectionnées. Les données comprendront le numéro de dossier médical, le diagnostic sous-jacent, le type de donneur, la date de la greffe, la date de naissance, le sexe, le conditionnement et les schémas thérapeutiques prophylactiques. Les résultats des tests de laboratoire de routine (chimie du sérum, numération des cellules sanguines) seront enregistrés deux fois par semaine. Les profils d'acides gras essentiels, les panels lipidiques pédiatriques et les marqueurs inflammatoires seront évalués à des intervalles spécifiés.

Le poids corporel sera mesuré par une balance électronique numérique précise à 0,1 kg (même balance utilisée à toutes les visites). La taille debout sera mesurée par stadiomètre au 0,1 cm près (même stadiomètre utilisé à toutes les visites). L'apport en nutriments par voie orale et entérale pendant la période d'hospitalisation de l'étude sera évalué à l'aide de la documentation infirmière standard et du nombre de calories. Le comptage quotidien des calories est une pratique courante dans l'unité HCT. L'apport en nutriments sera compilé à partir d'un rappel de 24 heures lors des visites ambulatoires. L'apport total entéral et oral de calories, de protéines, de glucides et de lipides sera calculé par un logiciel d'analyse des nutriments (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). L'apport parentéral sera calculé selon les spécifications de la pharmacie du BCH pour le PN, les émulsions lipidiques et le liquide intraveineux. Les modules génériques de base et SCT de l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (Peds QL 4.0) sont des outils fiables et validés pour mesurer la qualité de vie liée à la santé chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans avec des éléments spécifiques aux enfants qui ont eu un HCT. Des questionnaires séparés pour les parents et les enfants adaptés à l'âge, qui répondent à des questions similaires concernant la qualité de vie, seront administrés au départ, au jour +30 et au jour +100. La pléthysmographie par déplacement d'air (ADP) est une mesure non invasive, rapide et précise de la densité corporelle. L'ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) sera utilisé à des intervalles spécifiés pour estimer la composition corporelle (pourcentage de graisse corporelle et pourcentage de masse maigre) chez les sujets.

Les sujets individuels seront retirés de l'étude s'ils développent :

1. saignement incontrôlé attribué à l'utilisation d'Omegaven
2. hypertriglycéridémie à jeun persistante (taux de triglycérides > 500 mg/dl à 3 occasions distinctes, obtenu 4 heures après la fin de la perfusion de lipides et pendant que le sujet est NPO pendant au moins 2 heures)
3. carence persistante en acides gras essentiels (triène:tétraène >0,2 pour 2 mesures consécutives)
4. intolérance ou allergie à l'émulsion lipidique attribuée
5. demande d'un parent ou d'un tuteur
6. le chercheur principal pense que le retrait est dans le meilleur intérêt médical du patient
7. à jeun initial (NPO pendant 2 heures) taux de triglycérides > 500 mg/dL sur 2 mesures consécutives

L'arrêt de l'étude aura lieu :

1. sur recommandation du comité de surveillance des données et de la sécurité
2. deux événements indésirables graves ou plus, survenant chez différents sujets, éventuellement ou probablement liés à la participation à l'étude.

Les événements indésirables pour chaque bras de l'étude seront tabulés et classés par grade. L'incidence des événements indésirables sera présentée graphiquement dans un diagramme à points avec chaque événement indésirable répertorié sur l'axe vertical, l'incidence affichée en pourcentage sur l'axe horizontal, avec des marqueurs différents pour chaque étude. Le critère d'évaluation principal, le nombre d'événements indésirables de grade 2 ou plus, sera résumé par la moyenne ± ET. La comparaison du critère d'évaluation principal entre les bras de l'étude sera évaluée par la procédure des deux tests unilatéraux.

Cela consiste à tester :

H1o : μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a : μFOLE - μSOLE > θ1 H2o : μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a : μFOLE - μSOLE < θ2. L'équivalence ne sera déclarée que si H1o et H2o sont rejetés, chacun à α = 0,05. Cela revient à tester que l'intervalle de confiance 1 - 2α pour μFOLE - μSOLE est contenu dans l'intervalle d'équivalence [θ1, θ2]. Si la distribution des événements indésirables est plus asymétrique que prévu, une distribution log-normale sera supposée.