Безопасность и переносимость внутривенной липидной эмульсии рыбьего жира у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток

Парентеральное питание (ПП) часто необходимо детям, перенесшим аллогенную аллогенную трансплантацию стволовых клеток костного мозга, пуповины или периферической крови (от любого донора, включая гаплоидентичного донора), гемопоэтическую трансплантацию (ГКТ), чтобы избежать недостаточности питания и задержки роста из-за связанной с этим гастроинтестинальной токсичности. с режимами препаративного миелоаблативного кондиционирования. Липидная эмульсия для внутривенного введения является обязательным компонентом ПП для обеспечения энергией и незаменимыми жирными кислотами, когда пероральное или энтеральное потребление отсутствует или минимально. Липидная эмульсия соевого масла (SOLE) является стандартной липидной эмульсией, используемой при ПП. Такие осложнения, как метаболическая нестабильность, холестаз, гипертриглицеридемия и анорексия, часто встречающиеся при ТГСК, также могут быть связаны с ЕДИНСТВЕННЫМ компонентом ПП. Липидная эмульсия на основе рыбьего жира (FOLE) используется в определенных группах населения и связана с улучшением результатов, особенно у детей раннего возраста с кишечной недостаточностью и холестазом, связанным с PN. Сообщалось, что добавление омега-3 жирных кислот из эмульсии рыбьего жира может сохранить мышечную массу тела, улучшить качество жизни и сократить продолжительность пребывания в больнице. Предоставление FOLE детям, перенесшим HCT, является новой и инновационной стратегией, потенциально смягчающей метаболические и воспалительные побочные эффекты HCT и ее лечения.

ГИПОТЕЗА: Предоставление FOLE безопасно и хорошо переносится детьми после HCT. Наши цели состоят в том, чтобы определить профиль безопасности (измеряемый по количеству нежелательных явлений степени 2 или выше) и переносимость внутривенного введения FOLE (измеряемый по профилям жирных кислот в сыворотке) среди детей, перенесших HCT, по сравнению с детьми, получающими SOLE.

ГИПОТЕЗА. Предоставление FOLE связано со снижением частоты гипертриглицеридемии у детей после HCT по сравнению с детьми, получающими SOLE, и наша цель состоит в том, чтобы определить количество (и процент) субъектов с гипертриглицеридемией натощак во время исследования. Чтобы изучить тенденции в ассоциациях с другими соответствующими результатами, другие исследовательские результаты (воспалительные биомаркеры, измерения состава тела и показатели качества жизни) будут оцениваться в обеих группах детей после ТГСК.

МЕТОДЫ. Это рандомизированное, контролируемое, открытое пилотное исследование для проверки безопасности и переносимости FOLE по сравнению со стандартным SOLE у детей, госпитализированных по поводу HCT с сопутствующим гематологическим злокачественным новообразованием или миелодиспластическим синдромом.

Будут включены дети, находящиеся под наблюдением в Институте рака Дана-Фарбера/Бостонском детском центре рака и болезней крови и которые будут госпитализированы в МПБ для аллогенной HCT (по 10 субъектов в каждой группе). Пациенты будут включены, если они соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения.

Все зарегистрированные субъекты получат стандартную трансплантационную и медицинскую помощь в соответствии с рекомендациями и протоколами HCT. Визит для базового исследования будет проходить между 14 и 7 днями до дня трансплантации (день 0). Независимо от энтерального приема, в день 0 субъекты будут рандомизированы для контрольной или экспериментальной инфузии липидов. Экспериментальная группа получит FOLE, а контрольная группа получит SOLE, начиная с 0-го дня HCT. Все пациенты как в контрольной, так и в экспериментальной группах будут получать стандартное питание следующим образом:

• Энергетической целью для каждого пациента будет измеренный расход энергии в покое REE или предполагаемый расход энергии, определенный и рассчитанный клиническим диетологом, который должен быть обеспечен пероральным, энтеральным и/или парентеральным потреблением энергии. Внутривенные липиды обеспечивают примерно 10 ккал/кг/день. Потребление энергии из других источников (пероральное потребление, энтеральное питание, ПП) будет титроваться для достижения индивидуального целевого уровня энергии с учетом вклада внутривенных липидов.
• ПП (т.е. декстроза/аминокислоты) будет начато, если пероральное или энтеральное потребление энергии снизится до уровня ниже расчетного или измеренного (REE) в течение >3–5 дней, но не ранее «0-го дня» курса трансплантации.
• Аминокислоты в ПП будут обеспечены в соответствии со стандартными оценками, скорректированными по возрасту, за вычетом любого вклада от перорального или энтерального потребления белка.
• Липиды будут предоставляться всем зарегистрированным субъектам в дозе 1 г/кг/день. В первый день инфузии липидов липиды будут вводиться в течение 18 часов через центральную или периферическую венозную вену в соответствии со стандартными процедурами.
• Панель липидов будет получена через 4 часа после завершения первой инфузии липидов и в то время как субъект не принимает per os (NPO) в течение по крайней мере 2 часов.
• Если у субъекта гипертриглицеридемия> 500 мг/дл с болью в животе, уровень амилазы/липазы будет использоваться для скрининга панкреатита.
• При необходимости (или запросе) и после переносимости 1-го дня начальной 18-часовой инфузии липидов скорость инфузии липидов можно изменить, и липиды можно вводить в течение 8-20 часов, если скорость не превышает максимальную инфузию липидов. ставка
• Контрольная группа получит стандартную SOLE, 20% липидный раствор (Intralid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Экспериментальная группа получит FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Германия), 10% раствор липидов. Экспериментальный продукт Omegaven® будет приобретаться у производителя, храниться в исследовательской аптеке BCH и иметь соответствующую маркировку. Экспериментальный продукт не будет каким-либо образом изменен по сравнению с исходным состоянием изготовления и может вводиться таким же образом, как и стандартный SOLE.
• После приживления трансплантата (3 дня подряд с абсолютным числом нейтрофилов > 500) введение липидов будет прекращено на 30-й день, если есть клинические показания, или когда пациент будет готов к выписке из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше.
• Уровень липидов 0,15 г жира/кг/час был связан с синдромом перегрузки жиром; все ставки ниже этого порога.

Стандартизированные демографические и клинические оценки всех участников исследования будут проводиться посредством просмотра медицинских карт одновременно с госпитализацией и отдельными визитами в клинику. Данные будут включать номер медицинской карты, основной диагноз, тип донора, дату трансплантации, дату рождения, пол, режимы кондиционирования и профилактического лечения. Результаты обычных лабораторных анализов (химический анализ сыворотки, количество клеток крови) будут записываться два раза в неделю. Профили незаменимых жирных кислот, педиатрические липидные панели и маркеры воспаления будут оцениваться через определенные промежутки времени.

Масса тела будет измеряться электронными цифровыми весами с точностью до 0,1 кг (одни и те же весы, используемые во время всех посещений). Рост в положении стоя будет измеряться ростомером с точностью до 0,1 см (один и тот же ростомер использовался во время всех посещений). Пероральное и энтеральное потребление питательных веществ во время стационарного периода исследования будет оцениваться с помощью стандартной медицинской документации и подсчета калорий. Ежедневный подсчет калорий является обычной практикой в ​​отделении HCT. Потребление питательных веществ будет сведено в таблицу на основе 24-часового отзыва при амбулаторных посещениях. Общее энтеральное и пероральное потребление калорий, белков, углеводов и жиров будет рассчитано с помощью программного обеспечения для анализа питательных веществ (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Салем, Орегон). Парентеральное потребление будет рассчитываться в соответствии со спецификациями аптеки МПБ для ПП, липидных эмульсий и внутривенных жидкостей. Педиатрический опросник качества жизни (Peds QL 4.0) Generic Core и SCT Modules — это надежные, проверенные инструменты для измерения качества жизни, связанного со здоровьем, у детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет с элементами, характерными для детей, перенесших HCT. Отдельные анкеты для родителей и детей, соответствующие возрасту, которые отвечают на аналогичные вопросы, касающиеся качества жизни, будут применяться на исходном уровне, в день +30 и день +100. Плетизмография с вытеснением воздуха (ADP) — это неинвазивное, быстрое и точное измерение плотности тела. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) будет использоваться через определенные промежутки времени для оценки состава тела (процент жира в организме и процент мышечной массы) у субъектов.

Отдельные субъекты будут исключены из исследования, если у них разовьется:

1. неконтролируемое кровотечение, связанное с использованием Омегавена
2. персистирующая гипертриглицеридемия натощак (уровень триглицеридов > 500 мг/дл в 3 отдельных случаях, полученный через 4 часа после завершения инфузии липидов и в течение не менее 2 часов, когда субъект находится в состоянии НПО)
3. стойкий дефицит незаменимых жирных кислот (триен:тетраен >0,2 для 2 последовательных измерений)
4. непереносимость или аллергия на назначенную липидную эмульсию
5. заявление родителя или опекуна
6. главный исследователь считает, что прекращение лечения отвечает наилучшим медицинским интересам пациента
7. исходный уровень натощак (НПО в течение 2 часов) уровень триглицеридов > 500 мг/дл при 2 последовательных измерениях

Прекращение исследования произойдет:

1. по рекомендации совета по мониторингу данных и безопасности
2. два или более серьезных нежелательных явления, возникающих у разных субъектов, возможно или вероятно связанных с участием в исследовании.

Нежелательные явления для каждой исследовательской группы будут сведены в таблицу и классифицированы по степени тяжести. Частота нежелательных явлений будет представлена ​​графически в виде точечной диаграммы, при этом каждое нежелательное явление будет указано на вертикальной оси, частота будет отображаться в процентах на горизонтальной оси, с разными маркерами для каждого исследования. Первичная конечная точка, количество нежелательных явлений степени 2 или выше, будет суммирована как среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнение первичной конечной точки в группах исследования будет оцениваться с помощью процедуры двух односторонних тестов.

Он состоит из тестирования:

H1o: µFOLE - µSOLE ≤ θ1 в сравнении с H1a: µFOLE - µSOLE > θ1 H2o: µFOLE - µSOLE ≥ θ2 в сравнении с H2a: µFOLE - µSOLE < θ2. Эквивалентность будет объявлена ​​только в том случае, если обе H1o и H2o будут отклонены, каждая при α = 0,05. Это эквивалентно проверке того, что доверительный интервал 1–2α для μFOLE — μSOLE содержится в пределах интервала эквивалентности [θ1, θ2]. Если распределение нежелательных явлений более асимметрично, чем ожидалось, то предполагается логарифмически нормальное распределение.