Bezpečnost a snášenlivost intravenózní lipidové emulze rybího oleje u dětí podstupujících transplantaci krvetvorných buněk

Parenterální výživa (PN) je často nezbytná u dětí, které podstupují alogenní alogenní transplantaci krvetvorných buněk (HCT) z kostní dřeně, pupečníku nebo periferní krve (od jakéhokoli dárce, včetně haploidentického dárce), aby se zabránilo podvýživě a selhání růstu v důsledku gastrointestinální toxicity. s preparativními myeloablativními kondicionačními režimy. Intravenózní emulze lipidů je nezbytnou složkou PN k poskytnutí energie a esenciálních mastných kyselin, když je orální nebo enterální příjem nulový nebo minimální. Tuková emulze sojového oleje (SOLE) je standardní lipidová emulze používaná v PN. Komplikace, jako je metabolická nestabilita, cholestáza, hypertriglyceridémie a anorexie, které jsou běžné během HCT, lze také připsat SOLE komponentě PN. Lipidová emulze na bázi rybího oleje (FOLE) se používá v určitých populacích a je spojena se zlepšenými výsledky, konkrétně u kojenců se střevním selháním a cholestázou spojenou s PN. Bylo hlášeno, že suplementace omega-3 mastnými kyselinami z emulze rybího oleje může zachovat svalovou hmotu, zlepšit kvalitu života a zkrátit dobu hospitalizace. Poskytování FOLE dětem podstupujícím HCT je nová a inovativní strategie k potenciálnímu zmírnění metabolických a zánětlivých vedlejších účinků HCT a její léčby.

HYPOTÉZA: Podávání FOLE je bezpečné a dobře tolerované u dětí po HCT. Naším cílem je určit bezpečnostní profil (měřený počtem nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně) a snášenlivost intravenózního FOLE (měřeno profily mastných kyselin v séru) u dětí podstupujících HCT ve srovnání s dětmi, které dostávaly SOLE.

HYPOTÉZA: Poskytování FOLE je spojeno se sníženým výskytem hypertriglyceridémie u dětí po HCT ve srovnání s dětmi, které dostávaly SOLE, a naším cílem je určit počet (a procento) subjektů s hypertriglyceridémií nalačno během studie. Aby bylo možné prozkoumat trendy v souvislosti s jinými relevantními výsledky, budou u obou skupin dětí po HCT hodnoceny další výsledky průzkumu (zánětlivé biomarkery, měření tělesného složení a indikátory kvality života).

METODY: Toto je randomizovaná, kontrolovaná, nezaslepená pilotní studie k testování bezpečnosti a snášenlivosti FOLE ve srovnání se standardní SOLE u dětí hospitalizovaných pro HCT se základní hematologickou malignitou nebo myelodysplazickým syndromem.

Budou zařazeny děti, o které se pečuje Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center a které budou přijaty do BCH pro alogenní HCT (10 subjektů v každé větvi). Pacienti budou zařazeni, pokud splní všechna vstupní kritéria a žádné z vylučovacích kritérií.

Všem zapsaným subjektům bude poskytnuta standardní transplantační a lékařská péče podle pokynů a protokolů HCT. Návštěva základní studie se uskuteční mezi 14 a 7 dny před dnem transplantace (den 0). Bez ohledu na enterální příjem budou v den 0 subjekty randomizovány buď ke kontrole, nebo k experimentální infuzi lipidů. Experimentální skupina bude dostávat FOLE a kontrolní skupina bude dostávat SOLE počínaje dnem 0 HCT. Všichni pacienti v kontrolní i experimentální skupině dostanou standardní nutriční péči takto:

• Energetickým cílem pro každého pacienta bude změřený klidový energetický výdej REE nebo odhadovaný energetický výdej stanovený a vypočítaný klinickým dietologem, který má být poskytnut orálním, enterálním a/nebo parenterálním příjmem energie. Intravenózní lipidy poskytnou přibližně 10 kcal/kg/den. Příjem energie z jiných zdrojů (perorální příjem, enterální výživa, PN) bude titrován tak, aby byl splněn individuální energetický cíl, s přihlédnutím k příspěvku z intravenózních lipidů.
• PN (tj. dextróza/aminokyseliny) bude zahájena, pokud perorální nebo enterální energetický příjem klesne na méně, než je odhadované nebo naměřené (REE) po dobu > 3-5 dnů, ale ne dříve než „den 0“ transplantačního cyklu.
• Aminokyseliny v PN budou poskytovány podle standardních odhadů přizpůsobených věku, po odečtení jakýchkoli příspěvků z perorálního nebo enterálního příjmu bílkovin.
• Všem zařazeným subjektům budou podávány lipidy v dávce 1 g/kg/den. První den lipidové infuze budou lipidy podávány infuzí po dobu 18 hodin centrální nebo periferní žilní linkou podle standardních postupů.
• Lipidový panel bude získán 4 hodiny po dokončení 1. lipidové infuze a když je subjekt nulový per os (NPO) po dobu alespoň 2 hodin.
• Pokud má subjekt hypertriglyceridémii > 500 mg/dl s přidruženou bolestí břicha, bude mu stanovena hladina amylázy/lipázy pro screening na pankreatitidu.
• Je-li to požadováno (nebo požadováno) a po tolerování prvního dne počáteční 18hodinové infuze lipidů, může být rychlost infuze lipidů změněna a lipidy mohou být podávány v rozmezí 8 až 20 hodin, pokud rychlost nepřekročí maximální infuzi lipidů hodnotit
• Kontrolní skupina dostane standardní SOLE, 20% lipidový roztok (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Experimentální skupina obdrží FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Německo), 10% lipidový roztok. Experimentální produkt, Omegaven®, bude zakoupen od výrobce, uložen v BCH Research Pharmacy a bude příslušně označen. Experimentální produkt nebude žádným způsobem změněn oproti původnímu stavu výroby a může být infuzován stejným způsobem jako standardní SOLE.
• Po přihojení (3 po sobě jdoucí dny s absolutním počtem neutrofilů > 500) bude podávání lipidů vysazeno 30. den, pokud je to klinicky indikováno, nebo když je pacient připraven k propuštění z nemocnice, podle toho, co nastane dříve.
• Míra lipidů 0,15 g tuku/kg/hod byla spojena se syndromem přetížení tukem; všechny sazby jsou pod touto hranicí.

Standardizovaná demografická a klinická hodnocení všech účastníků studie budou provedena prostřednictvím přezkoumání lékařské dokumentace současně s hospitalizací a vybranými návštěvami kliniky. Data budou zahrnovat číslo lékařského záznamu, základní diagnózu, typ dárce, datum transplantace, datum narození, pohlaví, kondicionační a profylaktické léčebné režimy. Výsledky rutinních laboratorních testů (chemie séra, krevní obraz) budou zaznamenávány dvakrát týdně. Profily esenciálních mastných kyselin, pediatrické lipidové panely a zánětlivé markery budou hodnoceny ve stanovených intervalech.

Tělesná hmotnost bude měřena elektronickou digitální váhou s přesností na 0,1 kg (stejná váha používaná při všech návštěvách). Výška ve stoje bude měřena stadiometrem s přesností na 0,1 cm (stejný stadiometr používaný při všech návštěvách). Orální a enterální příjem živin během hospitalizačního období studie bude hodnocen prostřednictvím standardní ošetřovatelské dokumentace a kalorií. Denní počty kalorií jsou rutinní praxí v jednotce HCT. Příjem živin bude tabulkově zpracován z 24hodinového stažení při ambulantních návštěvách. Celkový enterální a orální příjem kalorií, bílkovin, sacharidů a tuku bude vypočítán pomocí softwaru pro analýzu živin (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Parenterální příjem bude vypočítán podle specifikací lékárny BCH pro PN, lipidové emulze a intravenózní tekutiny. Generic Core a SCT moduly Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) jsou spolehlivé, ověřené nástroje pro měření kvality života související se zdravím u dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let s položkami specifickými pro děti, které prodělaly HCT. Oddělené dotazníky pro rodiče a děti odpovídající věku, které se zabývají podobnými otázkami týkajícími se kvality života, budou podávány na začátku, v den +30 a den +100. Air-displacement pletysmografie (ADP) je neinvazivní, rychlé a přesné měření tělesné hustoty. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) se bude používat v určených intervalech k odhadu tělesného složení (procento tělesného tuku a procento netukové hmoty) u subjektů.

Jednotliví jedinci budou ze studie vyřazeni, pokud vyvinou:

1. nekontrolované krvácení způsobené užíváním Omegavenu
2. přetrvávající hypertriglyceridémie nalačno (hladina triglyceridů > 500 mg/dl při 3 různých příležitostech, získaná 4 hodiny po dokončení infuze lipidů a když je subjekt NPO alespoň 2 hodiny)
3. přetrvávající nedostatek esenciálních mastných kyselin (trien:tetraen >0,2 pro 2 po sobě jdoucí měření)
4. nesnášenlivost nebo alergie na přidělenou lipidovou emulzi
5. žádost rodiče nebo opatrovníka
6. hlavní zkoušející se domnívá, že stažení je v nejlepším lékařském zájmu pacienta
7. základní hladina triglyceridů nalačno (NPO po dobu 2 hodin) > 500 mg/dl při 2 po sobě jdoucích měřeních

K přerušení studie dojde:

1. na doporučení výboru pro monitorování dat a bezpečnosti
2. dvě nebo více závažných nežádoucích příhod, vyskytujících se u různých subjektů, možná nebo pravděpodobně souvisejících s účastí ve studii.

Nežádoucí účinky pro každé rameno studie budou uvedeny v tabulce a roztříděny podle stupně. Incidence nežádoucích účinků bude prezentována graficky v bodovém grafu s každou nežádoucí událostí uvedenou na vertikální ose, výskyt zobrazený jako procento na horizontální ose, s různými markery pro každou studii. Primární cílový bod, počet nežádoucích příhod, které jsou stupně 2 nebo vyšší, bude shrnut jako průměr ± SD. Srovnání primárního cílového bodu napříč rameny studie bude hodnoceno postupem dvou jednostranných testů.

To se skládá z testování:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Ekvivalence bude deklarována pouze v případě, že budou zamítnuty H1o i H2o, každý s hodnotou α = 0,05. To je ekvivalentní testování, že interval spolehlivosti 1 - 2α pro μFOLE - μSOLE je obsažen v intervalu ekvivalence [θ1, θ2]. Pokud je rozložení nežádoucích účinků více zkreslené, než se očekávalo, bude se předpokládat lognormální rozložení.