Bezpieczeństwo i tolerancja dożylnej emulsji lipidowej oleju rybiego u dzieci poddawanych przeszczepianiu komórek krwiotwórczych

Żywienie pozajelitowe (PN) jest często konieczne u dzieci poddawanych allogenicznemu allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego, pępowinowego lub krwi obwodowej (od dowolnego dawcy, w tym dawcy haploidentycznego) komórek krwiotwórczych (HCT), aby uniknąć niedożywienia i zahamowania wzrostu z powodu toksyczności żołądkowo-jelitowej związanej z preparatywnymi schematami kondycjonowania mieloablacyjnego. Dożylna emulsja tłuszczowa jest niezbędnym składnikiem PN w celu dostarczenia energii i niezbędnych kwasów tłuszczowych, gdy spożycie doustne lub dojelitowe jest zerowe lub minimalne. Emulsja lipidowa oleju sojowego (SOLE) jest standardową emulsją lipidową stosowaną w PN. Powikłania, takie jak niestabilność metaboliczna, cholestaza, hipertriglicerydemia i jadłowstręt, które często występują podczas HCT, mogą być również związane z komponentą SOLE PN. Emulsja tłuszczowa na bazie oleju rybiego (FOLE) jest stosowana w niektórych populacjach i wiąże się z lepszymi wynikami, szczególnie u niemowląt z niewydolnością jelit i cholestazą związaną z PN. Istnieją doniesienia, że ​​suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 z emulsji oleju rybiego może zachować beztłuszczową masę ciała, poprawić jakość życia i skrócić czas pobytu w szpitalu. Zapewnienie FOLE dzieciom poddawanym HCT jest nową i innowacyjną strategią potencjalnie łagodzącą metaboliczne i zapalne skutki uboczne HCT i jej leczenia.

HIPOTEZA: Zapewnienie FOLE jest bezpieczne i dobrze tolerowane przez dzieci po HCT. Naszym celem jest określenie profilu bezpieczeństwa (mierzonego liczbą zdarzeń niepożądanych stopnia 2 lub wyższego) i tolerancji dożylnego FOLE (mierzonego profilami kwasów tłuszczowych w surowicy) wśród dzieci poddawanych HCT w porównaniu z dziećmi otrzymującymi SOLE.

HIPOTEZA: Zapewnienie FOLE wiąże się z mniejszą częstością występowania hipertriglicerydemii u dzieci po HCT w porównaniu z dziećmi otrzymującymi SOLE, a naszym celem jest określenie liczby (i odsetka) osób z hipertriglicerydemią na czczo podczas badania. Aby zbadać trendy w powiązaniach z innymi istotnymi wynikami, w obu grupach dzieci po HCT zostaną ocenione inne wyniki eksploracyjne (biomarkery stanu zapalnego, pomiary składu ciała i wskaźniki jakości życia).

METODY: Jest to randomizowane, kontrolowane, niezaślepione badanie pilotażowe mające na celu sprawdzenie bezpieczeństwa i tolerancji FOLE w porównaniu ze standardowym SOLE u dzieci hospitalizowanych z powodu HCT z chorobą nowotworową układu krwiotwórczego lub zespołem mielodysplastycznym.

Dzieci objęte opieką w Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, które zostaną przyjęte do BCH w celu allogenicznego HCT, zostaną włączone (10 pacjentów w każdym ramieniu). Pacjenci zostaną włączeni, jeśli spełnią wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia.

Wszyscy zapisani pacjenci otrzymają standardowe przeszczepy i opiekę medyczną zgodnie z wytycznymi i protokołami HCT. Wyjściowa wizyta studyjna odbędzie się między 14 a 7 dniem przed dniem przeszczepu (dzień 0). Niezależnie od przyjmowania dojelitowego, w dniu 0 pacjenci zostaną losowo przydzieleni do kontrolnej lub eksperymentalnej infuzji lipidów. Grupa eksperymentalna otrzyma FOLE, a grupa kontrolna SOLE począwszy od dnia 0 HCT. Wszyscy pacjenci, zarówno w grupie kontrolnej, jak i eksperymentalnej, otrzymają standardową opiekę żywieniową w następujący sposób:

• Celem energetycznym dla każdego pacjenta będzie zmierzony spoczynkowy wydatek energetyczny REE lub szacowany wydatek energetyczny określony i obliczony przez dietetyka klinicznego, który ma być zapewniony przez pobór energii doustnie, dojelitowo i/lub pozajelitowo. Dożylne lipidy dostarczą około 10 kcal/kg/dzień. Spożycie energii z innych źródeł (doustne, dojelitowe, PN) będzie miareczkowane w celu osiągnięcia zindywidualizowanego celu energetycznego, z uwzględnieniem udziału lipidów podawanych dożylnie.
• PN (tj. dekstroza/aminokwasy) zostanie rozpoczęte, jeśli pobór energii doustnie lub dojelitowo spadnie do mniej niż oszacowano lub zmierzono (REE) przez > 3-5 dni, ale nie wcześniej niż w „dniu 0” przebiegu przeszczepu.
• Aminokwasy w PN będą dostarczane zgodnie ze standardowymi, dostosowanymi do wieku szacunkami, pomniejszonymi o wkład białka doustnego lub dojelitowego.
• Lipidy będą dostarczane wszystkim włączonym pacjentom w dawce 1 g/kg/dzień. Pierwszego dnia wlewu lipidów lipidy będą podawane przez 18 godzin przez centralną lub obwodową linię żylną zgodnie ze standardowymi procedurami.
• Panel lipidów zostanie uzyskany 4 godziny po zakończeniu pierwszego wlewu lipidów i gdy osobnik jest zerowy per os (NPO) przez co najmniej 2 godziny.
• Jeśli osobnik ma hipertrójglicerydemię >500 mg/dl z towarzyszącym bólem brzucha, zostanie wyznaczony poziom amylazy/lipazy w celu przesiewowego zapalenia trzustki.
• Jeśli jest to wymagane (lub wymagane) i po tolerowaniu 1. dnia początkowego 18-godzinnego wlewu lipidów, szybkość wlewu lipidów można zmienić i lipidy można podawać w zakresie od 8 do 20 godzin, jeśli szybkość nie przekracza maksymalnej szybkości wlewu lipidów wskaźnik
• Grupa kontrolna otrzyma standardową SOLE, 20% roztwór lipidów (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Grupa eksperymentalna otrzyma FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Niemcy), 10% roztwór lipidów. Eksperymentalny produkt, Omegaven®, zostanie zakupiony od producenta, przechowywany w BCH Research Pharmacy i odpowiednio oznakowany. Eksperymentalny produkt nie zostanie w żaden sposób zmieniony w stosunku do pierwotnego stanu produkcji i może być podawany w taki sam sposób jak standardowa SOLE.
• Po wystąpieniu wszczepienia (3 kolejne dni z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych >500), podawanie lipidów zostanie przerwane w 30. dniu, jeśli istnieją wskazania kliniczne, lub gdy pacjent będzie gotowy do wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Wskaźniki lipidów wynoszące 0,15 g tłuszczu/kg/godzinę były związane z zespołem przeciążenia tłuszczem; wszystkie stawki są poniżej tego progu.

Standaryzowane oceny demograficzne i kliniczne wszystkich uczestników badania zostaną przeprowadzone na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej towarzyszącej hospitalizacji i wybranym wizytom w klinice. Dane będą obejmować numer dokumentacji medycznej, podstawową diagnozę, rodzaj dawcy, datę przeszczepu, datę urodzenia, płeć, kondycjonowanie i profilaktyczne schematy leczenia. Wyniki rutynowych badań laboratoryjnych (oznaczenie surowicy, morfologia krwi) będą rejestrowane dwa razy w tygodniu. Profile niezbędnych kwasów tłuszczowych, pediatryczne panele lipidowe i markery stanu zapalnego będą oceniane w określonych odstępach czasu.

Masa ciała będzie mierzona za pomocą elektronicznej wagi cyfrowej z dokładnością do 0,1 kg (ta sama waga używana podczas wszystkich wizyt). Wysokość w pozycji stojącej będzie mierzona za pomocą stadiometru z dokładnością do 0,1 cm (ten sam stadiometr używany podczas wszystkich wizyt). Doustne i dojelitowe spożycie składników odżywczych podczas okresu przyjęcia pacjenta do badania zostanie ocenione na podstawie standardowej dokumentacji pielęgniarskiej i liczby kalorii. Codzienne liczenie kalorii jest rutynową praktyką w jednostce HCT. Spożycie składników odżywczych zostanie zestawione w tabeli z 24-godzinnego wywiadu podczas wizyt ambulatoryjnych. Całkowite dojelitowe i doustne spożycie kalorii, białka, węglowodanów i tłuszczu zostanie obliczone za pomocą oprogramowania do analizy składników odżywczych (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Spożycie pozajelitowe zostanie obliczone na podstawie specyfikacji apteki BCH dla PN, emulsji tłuszczowych i płynów dożylnych. Inwentarz Jakości Życia Pediatrycznego (Peds QL 4.0) Generic Core i moduły SCT są niezawodnymi, zatwierdzonymi narzędziami do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z elementami specyficznymi dla dzieci, które miały HCT. Oddzielne kwestionariusze dla rodziców i odpowiednie dla wieku dzieci, które odnoszą się do podobnych pytań dotyczących jakości życia, będą podawane na początku, w dniu +30 i dniu +100. Pletyzmografia z wypieraniem powietrza (ADP) jest nieinwazyjną, szybką i dokładną metodą pomiaru gęstości ciała. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) będzie używany w określonych odstępach czasu do oszacowania składu ciała (procent tkanki tłuszczowej i procent masy beztłuszczowej) u badanych.

Poszczególne osoby zostaną wycofane z badania, jeśli rozwiną się u nich:

1. niekontrolowane krwawienie związane ze stosowaniem preparatu Omegaven
2. uporczywa hipertriglicerydemia na czczo (stężenie triglicerydów > 500 mg/dl w 3 różnych pomiarach, uzyskane 4 godziny po zakończeniu wlewu lipidów i gdy pacjent jest NPO przez co najmniej 2 godziny)
3. utrzymujący się niedobór niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych (trien:tetraen >0,2 przez 2 kolejne pomiary)
4. nietolerancja lub alergia na przypisaną emulsję lipidową
5. wniosek rodzica lub opiekuna
6. główny badacz uważa, że ​​wycofanie się leży w najlepszym interesie medycznym pacjenta
7. wyjściowe stężenie triglicerydów na czczo (NPO przez 2 godziny) > 500 mg/dl w 2 kolejnych pomiarach

Przerwanie badania nastąpi:

1. na zalecenie rady monitorującej dane i bezpieczeństwo
2. dwa lub więcej poważnych zdarzeń niepożądanych, występujących u różnych osób, prawdopodobnie lub prawdopodobnie związanych z udziałem w badaniu.

Zdarzenia niepożądane dla każdej grupy badania zostaną zestawione w tabeli i skategoryzowane według stopnia. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zostanie przedstawiona graficznie na wykresie punktowym, z każdym zdarzeniem niepożądanym wymienionym na osi pionowej, częstość występowania przedstawioną jako procent na osi poziomej, z różnymi znacznikami dla każdego badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy, liczba zdarzeń niepożądanych stopnia 2 lub wyższego, zostanie podsumowany jako średnia ± SD. Porównanie pierwszorzędowego punktu końcowego w grupach badawczych zostanie ocenione za pomocą procedury dwóch jednostronnych testów.

Polega to na testowaniu:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Równoważność zostanie zadeklarowana tylko wtedy, gdy oba H1o i H2o zostaną odrzucone, każdy przy α = 0,05. Jest to równoważne ze sprawdzeniem, czy przedział ufności 1 - 2α dla μFOLE - μSOLE mieści się w przedziale równoważności [θ1, θ2]. Jeśli rozkład zdarzeń niepożądanych jest bardziej skośny niż oczekiwano, przyjmuje się rozkład logarytmiczno-normalny.