Segurança e tolerabilidade da emulsão lipídica intravenosa de óleo de peixe em crianças submetidas a transplante de células hematopoiéticas

A nutrição parenteral (NP) é frequentemente necessária para crianças submetidas a transplante alogênico de medula óssea, cordão ou sangue periférico (de qualquer doador, incluindo doador haploidêntico) de células hematopoiéticas (HCT) para evitar desnutrição e falha no crescimento devido à toxicidade gastrointestinal associada com regimes preparativos de condicionamento mieloablativo. A emulsão lipídica intravenosa é um componente necessário da NP para fornecer energia e ácidos graxos essenciais quando a ingestão oral ou enteral é nula ou mínima. A emulsão lipídica de óleo de soja (SOLE) é a emulsão lipídica padrão usada em PN. Complicações como instabilidade metabólica, colestase, hipertrigliceridemia e anorexia, que são comuns durante o HCT, também podem ser atribuídas ao componente SOLE da NP. A emulsão lipídica à base de óleo de peixe (FOLE) é usada em certas populações e está associada a melhores resultados, especificamente em lactentes com insuficiência intestinal e colestase associada a NP. Foi relatado que a suplementação com ácidos graxos ômega-3 da emulsão de óleo de peixe pode preservar a massa corporal magra, melhorar a qualidade de vida e diminuir o tempo de internação. A provisão de FOLE para crianças submetidas a HCT é uma estratégia nova e inovadora para potencialmente mitigar os efeitos colaterais metabólicos e inflamatórios do HCT e seu tratamento.

HIPÓTESE: O fornecimento de FOLE é seguro e bem tolerado em crianças após HCT. Nossos objetivos são determinar o perfil de segurança (conforme medido pelo número de eventos adversos de grau 2 ou superior) e a tolerabilidade do FOLE intravenoso (conforme medido pelos perfis séricos de ácidos graxos) entre crianças submetidas a HCT em comparação com crianças que receberam SOLE.

HIPÓTESE: O fornecimento de FOLE está associado à redução da incidência de hipertrigliceridemia em crianças após HCT, em comparação com crianças recebendo SOLE e nosso objetivo é determinar o número (e a porcentagem) de indivíduos com hipertrigliceridemia em jejum durante o estudo. Para explorar tendências em associações com outros desfechos relevantes, outros desfechos exploratórios (biomarcadores inflamatórios, medidas de composição corporal e indicadores de qualidade de vida) serão avaliados em ambos os grupos de crianças após TCH.

MÉTODOS: Este é um estudo piloto randomizado, controlado e não cego para testar a segurança e tolerabilidade do FOLE, em comparação com o padrão SOLE, em crianças hospitalizadas para HCT com uma malignidade hematológica subjacente ou síndrome mielodisplásica.

As crianças atendidas no Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center e que serão admitidas no BCH para HCT alogênico serão inscritas (10 indivíduos em cada braço). Os pacientes serão incluídos se atenderem a todos os critérios de entrada e a nenhum dos critérios de exclusão.

Todos os indivíduos inscritos receberão transplante padrão e cuidados médicos de acordo com as diretrizes e protocolos do HCT. Uma visita de estudo de linha de base ocorrerá entre 14 e 7 dias antes do dia do transplante (dia 0). Independentemente da ingestão enteral, no dia 0, os indivíduos serão randomizados para controle ou infusão lipídica experimental. O grupo experimental receberá FOLE e o grupo controle receberá SOLE a partir do dia 0 de HCT. Todos os pacientes, tanto no grupo controle quanto no experimental, receberão cuidados nutricionais padrão da seguinte forma:

• A meta de energia para cada paciente será o gasto energético de repouso medido GER, ou o gasto energético estimado determinado e calculado pelo nutricionista clínico, a ser fornecido por ingestão de energia oral, enteral e/ou parenteral. Lipídios intravenosos fornecerão aproximadamente 10 kcal/kg/dia. A ingestão de energia de outras fontes (ingestão oral, alimentação enteral, NP) será titulada para atingir a meta de energia individualizada, levando em conta a contribuição de lipídios intravenosos.
• A NP (ou seja, dextrose/aminoácidos) será iniciada se a ingestão de energia oral ou enteral diminuir para menos do que o estimado ou medido (REE) por > 3-5 dias, mas não antes do "dia 0" do curso do transplante.
• Os aminoácidos em NP serão fornecidos de acordo com as estimativas padrão ajustadas à idade, menos quaisquer contribuições da ingestão de proteína oral ou enteral.
• Os lipídios serão fornecidos a todos os indivíduos inscritos em 1 g/kg/dia. No primeiro dia da infusão lipídica, os lipídios serão infundidos durante 18 horas através de uma linha venosa central ou periférica de acordo com os procedimentos padrão.
• Um painel lipídico será obtido 4 horas após a conclusão da 1ª infusão lipídica e enquanto o indivíduo estiver nulo per os (NPO) por pelo menos 2 horas.
• Caso o indivíduo tenha hipertrigliceridemia > 500 mg/dL com dor abdominal associada, um nível de amilase/lipase será medido para triagem de pancreatite.
• Se necessário (ou solicitado) e após tolerar o dia 1 da infusão lipídica inicial de 18 horas, a taxa de infusão lipídica pode ser alterada e os lipídios podem ser infundidos em um intervalo de 8 a 20 horas se a taxa não exceder a infusão lipídica máxima avaliar
• O grupo controle receberá SOLE padrão, uma solução lipídica a 20% (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EUA).
• O grupo experimental receberá FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Alemanha), uma solução lipídica a 10%. O produto experimental, Omegaven®, será adquirido do fabricante, armazenado na BCH Research Pharmacy e devidamente rotulado. O produto experimental não será alterado de forma alguma em relação ao seu estado original de fabricação e pode ser infundido da mesma maneira que o SOLE padrão.
• Após a ocorrência do enxerto (3 dias consecutivos com contagem absoluta de neutrófilos >500), os lipídios serão descontinuados no dia 30, se clinicamente indicado, ou quando o paciente estiver pronto para receber alta hospitalar, o que ocorrer primeiro.
• Taxas lipídicas de 0,15 g de gordura/kg/hora foram associadas à síndrome de sobrecarga de gordura; todas as taxas estão abaixo desse limite.

Avaliações demográficas e clínicas padronizadas de todos os participantes do estudo serão realizadas por meio de revisão de prontuário médico concomitante à hospitalização e visitas clínicas selecionadas. Os dados incluirão o número do prontuário médico, diagnóstico subjacente, tipo de doador, data do transplante, data de nascimento, sexo, condicionamento e regimes de medicação profilática. Os resultados dos testes laboratoriais de rotina (química sérica, contagem de células sanguíneas) serão registrados duas vezes por semana. Perfis de ácidos graxos essenciais, painéis lipídicos pediátricos e marcadores inflamatórios serão avaliados em intervalos especificados.

O peso corporal será medido por uma balança digital eletrônica com precisão de 0,1 kg (mesma balança usada em todas as visitas). A altura em pé será medida por estadiômetro com precisão de 0,1 cm (mesmo estadiômetro usado em todas as visitas). A ingestão oral e enteral de nutrientes durante o período de internação do estudo será avaliada por meio de documentação padrão de enfermagem e contagem de calorias. A contagem diária de calorias é uma prática de rotina na unidade de HCT. A ingestão de nutrientes será tabulada a partir do recordatório de 24 horas em consultas ambulatoriais. A ingestão enteral e oral total de calorias, proteínas, carboidratos e gorduras será calculada pelo software de análise de nutrientes (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). A ingestão parenteral será calculada pelas especificações da farmácia BCH para NP, emulsões lipídicas e fluido intravenoso. O Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica (Peds QL 4.0) Generic Core e SCT Modules são ferramentas confiáveis ​​e validadas para medir a qualidade de vida relacionada à saúde em crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com itens específicos para crianças que tiveram HCT. Questionários separados para pais e filhos apropriados para a idade que abordam questões semelhantes sobre qualidade de vida serão administrados na linha de base, dia +30 e dia +100. A pletismografia de deslocamento de ar (ADP) é uma medida não invasiva, rápida e precisa da densidade corporal. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) será usado em intervalos especificados para estimar a composição corporal (porcentagem de gordura corporal e porcentagem de massa magra) em indivíduos.

Sujeitos individuais serão retirados do estudo se desenvolverem:

1. sangramento descontrolado atribuído ao uso de Omegaven
2. hipertrigliceridemia em jejum persistente (nível de triglicerídeos > 500 mg/dl em 3 ocasiões distintas, obtido 4 horas após a conclusão da infusão de lipídios e enquanto o indivíduo está em jejum por pelo menos 2 horas)
3. deficiência persistente de ácidos graxos essenciais (trieno:tetraeno >0,2 por 2 medições consecutivas)
4. intolerância ou alergia à emulsão lipídica atribuída
5. solicitação dos pais ou responsáveis
6. investigador principal acredita que a retirada é do melhor interesse médico do paciente
7. jejum basal (NPO por 2 horas) nível de triglicerídeos > 500 mg/dL em 2 medições consecutivas

A descontinuação do estudo ocorrerá:

1. mediante recomendação do conselho de monitoramento de dados e segurança
2. dois ou mais eventos adversos graves, ocorrendo em diferentes sujeitos, possivelmente ou provavelmente relacionados à participação no estudo.

Os eventos adversos para cada braço do estudo serão tabulados e categorizados por grau. A incidência de eventos adversos será apresentada graficamente em um gráfico de pontos com cada evento adverso listado no eixo vertical, incidência exibida como uma porcentagem no eixo horizontal, com marcadores diferentes para cada estudo. O endpoint primário, o número de eventos adversos de grau 2 ou superior, será resumido como média ± DP. A comparação do endpoint primário entre os braços do estudo será avaliada pelo procedimento de dois testes unilaterais.

Isso consiste em testar:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. A equivalência será declarada somente se H1o e H2o forem rejeitadas, cada uma em α = 0,05. Isso equivale a testar se o intervalo de confiança 1 - 2α para μFOLE - μSOLE está contido no intervalo de equivalência [θ1, θ2]. Se a distribuição de eventos adversos for mais assimétrica do que o esperado, será assumida uma distribuição lognormal.