Sicurezza e tollerabilità dell'emulsione lipidica di olio di pesce per via endovenosa nei bambini sottoposti a trapianto di cellule emopoietiche

La nutrizione parenterale (NP) è spesso necessaria per i bambini sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) di midollo osseo allogenico allogenico, cordone o cellule staminali del sangue periferico (da qualsiasi donatore, incluso donatore aploidentico) per evitare la malnutrizione e il fallimento della crescita a causa della tossicità gastrointestinale associata con regimi di condizionamento mieloablativo preparativo. L'emulsione lipidica endovenosa è un componente necessario della PN per fornire energia e acidi grassi essenziali quando l'assunzione orale o enterale è nulla o minima. L'emulsione lipidica dell'olio di soia (SOLE) è l'emulsione lipidica standard utilizzata nella PN. Complicazioni come l'instabilità metabolica, la colestasi, l'ipertrigliceridemia e l'anoressia, che sono comuni durante l'HCT, possono anche essere attribuibili alla componente SOLE della PN. L'emulsione lipidica a base di olio di pesce (FOLE) è utilizzata in alcune popolazioni ed è associata a risultati migliori, in particolare nei neonati con insufficienza intestinale e colestasi associata a PN. È stato riportato che l'integrazione con acidi grassi omega-3 dall'emulsione di olio di pesce può preservare la massa corporea magra, migliorare la qualità della vita e ridurre la durata della degenza ospedaliera. La fornitura di FOLE ai bambini sottoposti a HCT è una strategia nuova e innovativa per mitigare potenzialmente gli effetti collaterali metabolici e infiammatori dell'HCT e del suo trattamento.

IPOTESI: La somministrazione di FOLE è sicura e ben tollerata nei bambini dopo HCT. I nostri obiettivi sono determinare il profilo di sicurezza (misurato dal numero di eventi avversi di grado 2 o superiore) e la tollerabilità della FOLE per via endovenosa (misurata dai profili degli acidi grassi sierici) tra i bambini sottoposti a HCT rispetto ai bambini che ricevono SOLE.

IPOTESI: La fornitura di FOLE è associata a una ridotta incidenza di ipertrigliceridemia nei bambini che seguono HCT, rispetto ai bambini che ricevono SOLE e il nostro obiettivo è determinare il numero (e la percentuale) di soggetti con ipertrigliceridemia a digiuno durante lo studio. Per esplorare le tendenze nelle associazioni con altri risultati rilevanti, altri risultati esplorativi (biomarcatori infiammatori, misurazioni della composizione corporea e indicatori della qualità della vita) saranno valutati in entrambi i gruppi di bambini dopo HCT.

METODI: Questo è uno studio pilota randomizzato, controllato, non in cieco per testare la sicurezza e la tollerabilità di FOLE, rispetto alla SOLE standard, nei bambini ospedalizzati per HCT con una sottostante neoplasia ematologica o sindrome mielodisplasica.

Saranno arruolati i bambini assistiti presso il Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center e che saranno ammessi al BCH per HCT allogenico (10 soggetti in ciascun braccio). I pazienti saranno inclusi se soddisfano tutti i criteri di ingresso e nessuno dei criteri di esclusione.

Tutti i soggetti arruolati riceveranno trapianto standard e cure mediche secondo le linee guida e i protocolli HCT. Una visita di studio al basale avverrà tra 14 e 7 giorni prima del giorno del trapianto (giorno 0). Indipendentemente dall'assunzione enterale, al giorno 0, i soggetti saranno randomizzati al controllo o all'infusione lipidica sperimentale. Il gruppo sperimentale riceverà FOLE e il gruppo di controllo riceverà SOLE a partire dal giorno 0 di HCT. Tutti i pazienti, sia nel gruppo di controllo che in quello sperimentale, riceveranno un'assistenza nutrizionale standard come segue:

• L'obiettivo energetico per ciascun paziente sarà il dispendio energetico a riposo misurato REE, o il dispendio energetico stimato determinato e calcolato dal dietista clinico, da fornire mediante assunzione di energia orale, enterale e/o parenterale. I lipidi per via endovenosa forniranno circa 10 kcal/kg/giorno. L'assunzione di energia da altre fonti (assunzione orale, alimentazione enterale, PN) sarà titolata per raggiungere l'obiettivo energetico individualizzato, tenendo conto del contributo dei lipidi per via endovenosa.
• La PN (cioè destrosio/amminoacidi) verrà avviata se l'assunzione di energia orale o enterale diminuisce a meno di quanto stimato o misurato (REE) per > 3-5 giorni, ma non prima del "giorno 0" del decorso del trapianto.
• Gli aminoacidi in PN saranno forniti secondo stime standard aggiustate per età, meno eventuali contributi dall'assunzione di proteine ​​orali o enterali.
• I lipidi saranno forniti a tutti i soggetti arruolati a 1 g/kg/giorno. Il primo giorno dell'infusione lipidica, i lipidi verranno infusi per 18 ore attraverso una linea venosa centrale o periferica secondo le procedure standard.
• Un pannello lipidico sarà ottenuto 4 ore dopo il completamento della prima infusione lipidica e mentre il soggetto è nil per os (NPO) per almeno 2 ore.
• Se il soggetto presenta ipertrigliceridemia >500 mg/dL con dolore addominale associato, verrà tracciato un livello di amilasi/lipasi per lo screening della pancreatite.
• Se necessario (o richiesto) e dopo aver tollerato il giorno 1 dell'infusione iniziale di lipidi di 18 ore, la velocità di infusione di lipidi può essere modificata e i lipidi possono essere infusi in un intervallo da 8 a 20 ore se la velocità non supera l'infusione massima di lipidi valutare
• Il gruppo di controllo riceverà SOLE standard, una soluzione lipidica al 20% (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Il gruppo sperimentale riceverà FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Germania), una soluzione lipidica al 10%. Il prodotto sperimentale, Omegaven®, sarà acquistato dal produttore, conservato in BCH Research Pharmacy ed etichettato in modo appropriato. Il prodotto sperimentale non sarà alterato in alcun modo rispetto al suo stato di fabbricazione originale e può essere infuso allo stesso modo della SOLE standard.
• Dopo che si verifica l'attecchimento (3 giorni consecutivi con conta assoluta dei neutrofili >500), i lipidi verranno interrotti al giorno 30, se clinicamente indicato, o quando il paziente è pronto per la dimissione dall'ospedale, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Tassi lipidici di 0,15 g di grassi/kg/ora sono stati associati alla sindrome da sovraccarico di grassi; tutte le tariffe sono inferiori a tale soglia.

Verranno eseguite valutazioni demografiche e cliniche standardizzate di tutti i partecipanti allo studio tramite revisione della cartella clinica in concomitanza con il ricovero e visite cliniche selezionate. I dati includeranno il numero della cartella clinica, la diagnosi di base, il tipo di donatore, la data del trapianto, la data di nascita, il sesso, il condizionamento e i regimi terapeutici profilattici. I risultati dei test di laboratorio di routine (chimica del siero, conta delle cellule del sangue) verranno registrati due volte alla settimana. I profili degli acidi grassi essenziali, i pannelli lipidici pediatrici e i marcatori infiammatori saranno valutati a intervalli specificati.

Il peso corporeo sarà misurato da una bilancia digitale elettronica con una precisione di 0,1 kg (stessa bilancia utilizzata in tutte le visite). L'altezza in piedi sarà misurata dallo stadiometro con l'approssimazione di 0,1 cm (lo stesso stadiometro utilizzato in tutte le visite). L'assunzione di nutrienti per via orale ed enterale durante il periodo di ricovero ospedaliero dello studio sarà valutata attraverso la documentazione infermieristica standard e il conteggio delle calorie. Il conteggio giornaliero delle calorie è una pratica di routine nell'unità HCT. L'assunzione di nutrienti sarà tabulata dal richiamo di 24 ore durante le visite ambulatoriali. L'assunzione enterale e orale totale di calorie, proteine, carboidrati e grassi sarà calcolata dal software di analisi dei nutrienti (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). L'assunzione parenterale sarà calcolata in base alle specifiche della farmacia BCH per PN, emulsioni lipidiche e fluidi per via endovenosa. Il Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core e SCT Modules sono strumenti affidabili e convalidati per misurare la qualità della vita correlata alla salute nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni con elementi specifici per i bambini che hanno avuto l'HCT. Al basale, al giorno +30 e al giorno +100, verranno somministrati questionari separati per genitori e bambini adatti all'età che affrontano domande simili sulla qualità della vita. La pletismografia a spostamento d'aria (ADP) è una misura non invasiva, rapida e accurata della densità corporea. L'ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) verrà utilizzato a intervalli specificati per stimare la composizione corporea (percentuale di grasso corporeo e percentuale di massa magra) nei soggetti.

I singoli soggetti saranno ritirati dallo studio se sviluppano:

1. sanguinamento incontrollato attribuito all'uso di Omegaven
2. ipertrigliceridemia a digiuno persistente (livello di trigliceridi > 500 mg/dl in 3 diverse occasioni, ottenuto 4 ore dopo che l'infusione lipidica è stata completata e mentre il soggetto è NPO per almeno 2 ore)
3. carenza persistente di acidi grassi essenziali (triene:tetraene >0,2 per 2 misurazioni consecutive)
4. intolleranza o allergia all'emulsione lipidica assegnata
5. richiesta del genitore o del tutore
6. il ricercatore principale ritiene che il ritiro sia nel migliore interesse medico del paziente
7. livello di trigliceridi al basale a digiuno (NPO per 2 ore) > 500 mg/dL su 2 misurazioni consecutive

L'interruzione dello studio avverrà:

1. su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza
2. due o più eventi avversi gravi, verificatisi in soggetti diversi, possibilmente o probabilmente correlati alla partecipazione allo studio.

Gli eventi avversi per ciascun braccio dello studio saranno tabulati e classificati per grado. L'incidenza degli eventi avversi sarà presentata graficamente in un dot plot con ogni evento avverso elencato sull'asse verticale, l'incidenza visualizzata come percentuale sull'asse orizzontale, con marcatori diversi per ogni studio. L'endpoint primario, il numero di eventi avversi di grado 2 o superiore, sarà riassunto come media ± SD. Il confronto dell'endpoint primario tra i bracci dello studio sarà valutato mediante la procedura dei due test unilaterali.

Questo consiste nel testare:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. L'equivalenza sarà dichiarata solo se sia H1o che H2o vengono rifiutati, ciascuno a α = 0,05. Ciò equivale a verificare che l'intervallo di confidenza 1 - 2α per μFOLE - μSOLE sia contenuto all'interno dell'intervallo di equivalenza [θ1, θ2]. Se la distribuzione degli eventi avversi è più distorta del previsto, si assumerà una distribuzione lognormale.