Veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneuze visolie-lipidenemulsie bij kinderen die een hematopoëtische celtransplantatie ondergaan

Parenterale voeding (PN) is vaak noodzakelijk voor kinderen die allogene allogene beenmerg-, navelstreng- of perifere bloedstamcellen ondergaan (van elke donor, inclusief haplo-identieke donor) hematopoëtische celtransplantatie (HCT) om ondervoeding en groeistoornissen als gevolg van de gastro-intestinale toxiciteit te voorkomen met preparatieve myeloablatieve conditioneringsregimes. Intraveneuze lipide-emulsie is een vereist onderdeel van PN om energie en essentiële vetzuren te leveren wanneer orale of enterale inname nihil of minimaal is. Sojaolie-lipidenemulsie (SOLE) is de standaard lipide-emulsie die wordt gebruikt in PN. Complicaties zoals metabole instabiliteit, cholestase, hypertriglyceridemie en anorexia, die vaak voorkomen tijdens HCT, kunnen ook worden toegeschreven aan de SOLE-component van PN. Op visolie gebaseerde lipide-emulsie (FOLE) wordt in bepaalde populaties gebruikt en wordt in verband gebracht met verbeterde resultaten, met name bij zuigelingen met darmfalen en PN-geassocieerde cholestase. Er is gemeld dat suppletie met omega-3-vetzuren uit visolie-emulsie de vetvrije massa kan behouden, de kwaliteit van leven kan verbeteren en de duur van het ziekenhuisverblijf kan verkorten. Het verstrekken van FOLE aan kinderen die HCT ondergaan, is een nieuwe en innovatieve strategie om mogelijk de metabole en inflammatoire bijwerkingen van HCT en de behandeling ervan te verminderen.

HYPOTHESE: Het verstrekken van FOLE is veilig en wordt goed verdragen door kinderen die HCT volgen. Onze doelstellingen zijn het bepalen van het veiligheidsprofiel (zoals gemeten aan de hand van het aantal bijwerkingen van graad 2 of hoger) en de verdraagbaarheid van intraveneuze FOLE (zoals gemeten aan de hand van serumvetzuurprofielen) bij kinderen die HCT ondergaan in vergelijking met kinderen die SOLE krijgen.

HYPOTHESE: Het verstrekken van FOLE wordt in verband gebracht met een verminderde incidentie van hypertriglyceridemie bij kinderen die HCT volgen, in vergelijking met kinderen die SOLE krijgen en ons doel is om het aantal (en percentage) proefpersonen met nuchtere hypertriglyceridemie tijdens de proef te bepalen. Om trends in associaties met andere relevante uitkomsten te onderzoeken, zullen andere verkennende uitkomsten (inflammatoire biomarkers, metingen van de lichaamssamenstelling en indicatoren voor kwaliteit van leven) worden beoordeeld in beide groepen kinderen die HCT volgen.

METHODEN: Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, niet-geblindeerde pilotstudie om de veiligheid en verdraagbaarheid van FOLE te testen, vergeleken met standaard SOLE, bij kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor HCT met een onderliggende hematologische maligniteit of myelodysplasisch syndroom.

Kinderen die worden verzorgd in het Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center en die worden opgenomen in BCH voor allogene HCT, zullen worden ingeschreven (10 proefpersonen in elke arm). Patiënten worden opgenomen als ze aan alle toelatingscriteria en aan geen van de uitsluitingscriteria voldoen.

Alle ingeschreven proefpersonen krijgen standaard transplantatie en medische zorg volgens de HCT-richtlijnen en -protocollen. Een basisonderzoeksbezoek vindt plaats tussen 14 en 7 dagen voorafgaand aan de transplantatiedag (dag 0). Ongeacht de enterale inname, zullen de proefpersonen op dag 0 gerandomiseerd worden voor controle- of experimentele lipideninfusie. De experimentele groep krijgt FOLE en de controlegroep krijgt SOLE vanaf dag 0 van HCT. Alle patiënten, zowel in de controlegroep als in de experimentele groep, krijgen standaard voedingszorg als volgt:

• Het energiedoel voor elke patiënt is het gemeten energieverbruik in rust REE, of het geschatte energieverbruik bepaald en berekend door de klinische diëtist, te leveren door orale, enterale en/of parenterale energie-inname. Intraveneuze lipiden leveren ongeveer 10 kcal/kg/dag. Energie-inname uit andere bronnen (orale inname, enterale voeding, PN) zal worden getitreerd om te voldoen aan het geïndividualiseerde energiedoel, rekening houdend met de bijdrage van intraveneuze lipiden.
• PN (d.w.z. dextrose/aminozuren) zal worden gestart als de orale of enterale energie-inname afneemt tot minder dan geschat of gemeten (REE) gedurende >3-5 dagen, maar niet eerder dan "dag 0" van de transplantatiekuur.
• Aminozuren in PN worden geleverd volgens standaard, voor leeftijd gecorrigeerde schattingen, minus eventuele bijdragen van orale of enterale eiwitinname.
• Lipiden zullen aan alle ingeschreven proefpersonen worden verstrekt in een dosis van 1 g/kg/dag. Op de eerste dag van de lipide-infusie zullen de lipiden gedurende 18 uur worden toegediend via een centrale of perifere veneuze lijn volgens standaardprocedures.
• Een lipidenpanel zal worden verkregen 4 uur nadat de 1e lipide-infusie is voltooid en terwijl de proefpersoon gedurende ten minste 2 uur nihil per os (NPO) is.
• Als de proefpersoon hypertriglyceridemie > 500 mg/dl met bijbehorende buikpijn heeft, wordt een amylase/lipase-niveau opgesteld om te screenen op pancreatitis.
• Indien nodig (of gevraagd) en nadat dag 1 van de initiële 18-uurs lipideninfusie is verdragen, kan de lipideninfusiesnelheid worden gewijzigd en kunnen lipiden worden geïnfundeerd over een periode van 8 tot 20 uur als de snelheid de maximale lipideninfusie niet overschrijdt tarief
• De controlegroep krijgt standaard SOLE, een 20% lipidenoplossing (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, VS).
• De experimentele groep krijgt FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Duitsland), een 10% lipidenoplossing. Het experimentele product, Omegaven®, wordt gekocht bij de fabrikant, opgeslagen in BCH Research Pharmacy en op de juiste manier geëtiketteerd. Het experimentele product zal op geen enkele manier worden gewijzigd ten opzichte van de oorspronkelijke vervaardigde staat en kan op dezelfde manier worden toegediend als standaard SOLE.
• Nadat de implantatie heeft plaatsgevonden (3 opeenvolgende dagen met een absoluut aantal neutrofielen >500), wordt de toediening van lipiden gestaakt op dag 30, indien klinisch geïndiceerd, of wanneer de patiënt klaar is voor ontslag uit het ziekenhuis, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
• Vetpercentages van 0,15 g vet/kg/uur zijn in verband gebracht met het vetoverbelastingssyndroom; alle tarieven liggen onder deze drempel.

Gestandaardiseerde demografische en klinische beoordelingen van alle deelnemers aan de studie zullen worden uitgevoerd via beoordeling van medische dossiers samen met de ziekenhuisopname en geselecteerde kliniekbezoeken. De gegevens omvatten het nummer van het medisch dossier, de onderliggende diagnose, het type donor, de transplantatiedatum, de geboortedatum, het geslacht, de conditionering en de profylactische medicatieregimes. De resultaten van routinematige laboratoriumtests (serumchemie, bloedceltellingen) worden twee keer per week geregistreerd. Essentiële vetzuurprofielen, pediatrische lipidepanels en ontstekingsmarkers zullen op gezette tijden worden beoordeeld.

Het lichaamsgewicht wordt gemeten met een elektronische digitale weegschaal die tot op 0,1 kg nauwkeurig is (dezelfde weegschaal die bij alle bezoeken wordt gebruikt). De stahoogte wordt gemeten met een stadiometer tot op 0,1 cm nauwkeurig (dezelfde stadiometer die bij alle bezoeken wordt gebruikt). De orale en enterale inname van voedingsstoffen tijdens de klinische opnameperiode van het onderzoek zal worden geëvalueerd door middel van standaard verpleegkundige documentatie en het aantal calorieën. Dagelijkse calorietellingen zijn routinepraktijk in de HCT-eenheid. De inname van voedingsstoffen wordt getabelleerd vanaf de 24-uurs terugroepactie bij poliklinische bezoeken. De totale enterale en orale inname van calorieën, eiwitten, koolhydraten en vet wordt berekend door software voor voedingsanalyse (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Parenterale inname wordt berekend volgens de specificaties van de BCH-apotheek voor PN, lipide-emulsies en intraveneuze vloeistof. De Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core en SCT Modules zijn betrouwbare, gevalideerde hulpmiddelen voor het meten van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar met items die specifiek zijn voor kinderen die HCT hebben gehad. Afzonderlijke ouder- en leeftijdsgeschikte kindvragenlijsten die vergelijkbare vragen over kwaliteit van leven behandelen, zullen worden afgenomen bij aanvang, dag +30 en dag +100. Air-displacement plethysmography (ADP) is een niet-invasieve, snelle en nauwkeurige meting van de lichaamsdichtheid. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) zal met gespecificeerde tussenpozen worden gebruikt om de lichaamssamenstelling (percentage lichaamsvet en procent vetvrije massa) bij proefpersonen te schatten.

Individuele proefpersonen worden uit het onderzoek teruggetrokken als ze zich ontwikkelen:

1. ongecontroleerde bloeding toegeschreven aan het gebruik van Omegaven
2. aanhoudende nuchtere hypertriglyceridemie (triglycerideniveau > 500 mg/dl bij 3 afzonderlijke gelegenheden, verkregen 4 uur nadat de lipide-infusie is voltooid en terwijl de proefpersoon gedurende ten minste 2 uur NPO heeft)
3. aanhoudend tekort aan essentiële vetzuren (trieen:tetraeen >0,2 voor 2 opeenvolgende metingen)
4. intolerantie of allergie voor de toegewezen lipide-emulsie
5. aanvraag ouder of voogd
6. hoofdonderzoeker meent dat terugtrekking in het medische belang van de patiënt is
7. baseline nuchter (NPO gedurende 2 uur) triglycerideniveau > 500 mg/dL bij 2 opeenvolgende metingen

Stopzetting van de studie vindt plaats:

1. op aanbeveling van de raad voor toezicht op gegevens en veiligheid
2. twee of meer ernstige ongewenste voorvallen, die zich voordoen bij verschillende proefpersonen, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan deelname aan het onderzoek.

Bijwerkingen voor elke onderzoeksarm worden getabelleerd en gecategoriseerd per graad. De incidentie van ongewenste voorvallen wordt grafisch weergegeven in een puntendiagram, waarbij elke bijwerking op de verticale as wordt weergegeven, de incidentie wordt weergegeven als een percentage op de horizontale as, met verschillende markeringen voor elk onderzoek. Het primaire eindpunt, het aantal bijwerkingen van graad 2 of hoger, wordt samengevat als gemiddelde ± SD. Vergelijking van het primaire eindpunt tussen onderzoeksarmen zal worden beoordeeld door middel van de twee eenzijdige testprocedure.

Dit bestaat uit testen:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Gelijkwaardigheid wordt alleen verklaard als zowel H1o als H2o worden verworpen, elk op α = 0,05. Dit komt overeen met testen of het 1 - 2α-betrouwbaarheidsinterval voor μFOLE - μSOLE binnen het equivalentie-interval [θ1, θ2] valt. Als de verdeling van bijwerkingen schever is dan verwacht, wordt uitgegaan van een lognormale verdeling.