造血細胞移植を受ける小児における静脈内魚油脂質エマルジョンの安全性と忍容性

同種同種骨髄、臍帯、または末梢血幹細胞（ハプロ同一ドナーを含む任意のドナーから）造血細胞移植（HCT）を受ける子供には、関連する胃腸毒性による栄養失調および成長不全を避けるために、非経口栄養（PN）がしばしば必要です。準備骨髄破壊的コンディショニングレジメンで。 静脈内脂質乳濁液は、経口または経腸摂取がゼロまたは最小限の場合に、エネルギーと必須脂肪酸を提供するために必要な PN の成分です。 大豆油脂質乳剤 (SOLE) は、PN で使用される標準的な脂質乳剤です。 HCT 中によくみられる代謝不安定性、胆汁うっ滞、高トリグリセリド血症、食欲不振などの合併症も、PN の SOLE コンポーネントに起因する可能性があります。 魚油ベースの脂質乳濁液 (FOLE) は、特定の集団で使用され、特に腸不全および PN 関連胆汁うっ滞の乳児の転帰の改善に関連しています。 魚油エマルジョンからのオメガ-3脂肪酸の補給は、除脂肪体重を維持し、生活の質を改善し、入院期間を短縮する可能性があることが報告されています. HCTを受けている子供へのFOLEの提供は、HCTとその治療の代謝および炎症の副作用を潜在的に軽減するための斬新で革新的な戦略です。

仮説: FOLE の提供は安全であり、HCT 後の小児に十分に許容されます。 私たちの目的は、安全性プロファイル (グレード 2 以上の有害事象の数によって測定される) と静注 FOLE の忍容性 (血清脂肪酸プロファイルによって測定される) を SOLE を受ける子供と比較して、HCT を受ける子供の間で決定することです。

仮説: FOLE の提供は、SOLE を受けている子供と比較して、HCT 後の子供の高トリグリセリド血症の発生率の低下と関連しており、私たちの目的は、試験中に空腹時高トリグリセリド血症の被験者の数 (および割合) を決定することです。 他の関連するアウトカムとの関連の傾向を調査するために、他の探索的アウトカム (炎症性バイオマーカー、体組成測定、および生活の質の指標) が、HCT 後の両方の子供のグループで評価されます。

方法: これは、基礎となる血液悪性腫瘍または骨髄異形成症候群を伴う HCT のために入院した小児を対象に、標準的な SOLE と比較して FOLE の安全性と忍容性をテストする無作為化、制御、非盲検のパイロット研究です。

Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center で世話をされ、同種 HCT のために BCH に入院する予定の子供が登録されます (各腕に 10 人の被験者)。 患者は、すべての登録基準を満たし、除外基準を満たさない場合に含まれます。

登録されたすべての被験者は、HCTのガイドラインとプロトコルに従って、標準的な移植と医療を受けます。 ベースライン研究訪問は、移植日 (0 日目) の 14 ～ 7 日前に行われます。 経腸摂取に関係なく、0日目に、被験者は対照または実験的脂質注入のいずれかに無作為に割り付けられます。 実験群には FOLE が投与され、対照群には HCT の 0 日目から SOLE が投与されます。 対照群と実験群の両方のすべての患者は、次のように標準的な栄養ケアを受けます。

• 各患者のエネルギー目標は、測定された安静時エネルギー消費REE、または臨床栄養士によって決定および計算された推定エネルギー消費であり、経口、経腸、および/または非経口エネルギー摂取によって提供されます。 静脈内脂質は、約 10 kcal/kg/日を提供します。 他のソース（経口摂取、経腸栄養、PN）からのエネルギー摂取は、静脈内脂質からの寄与を考慮して、個別のエネルギー目標を満たすように滴定されます。
• PN (すなわち、デキストロース/アミノ酸) は、経口または経腸エネルギー摂取量が推定または測定値 (REE) 未満に 3 ～ 5 日間低下した場合に開始されますが、移植コースの「0 日目」より早くはありません。
• PN 中のアミノ酸は、経口または経腸のタンパク質摂取による影響を差し引いた、標準的な年齢調整推定値に従って提供されます。
• 脂質は、登録されたすべての被験者に1 g / kg /日で提供されます。 脂質注入の初日に、脂質は、標準的な手順に従って、中心または末梢静脈ラインを介して18時間にわたって注入されます。
• 脂質パネルは、最初の脂質注入が完了してから4時間後に取得され、被験者は少なくとも2時間は経口（NPO）なしです。
• 被験者が 500 mg/dL を超える高トリグリセリド血症で腹痛を伴う場合、膵炎のスクリーニングのためにアミラーゼ/リパーゼレベルを測定します。
• 必要な場合 (または要求された場合) で、最初の 18 時間の脂質注入の 1 日目に耐えた後、脂質注入速度を変更することができ、速度が最大脂質注入を超えない場合は、8 時間から 20 時間の範囲で脂質を注入することができます。レート
• コントロール グループには、標準の SOLE、20% 脂質溶液 (Intralipid®、バクスター ヘルスケア、ディアフィールド、イリノイ州、米国) が与えられます。
• 実験グループには、10% 脂質溶液である FOLE (Omegaven®、Fresenius Kabi AG、Bad Homburg v.d.h.、ドイツ) が提供されます。 実験製品である Omegaven® は、メーカーから購入し、BCH Research Pharmacy に保管し、適切にラベルを付けます。 実験的な製品は、元の製造状態から変更されることはなく、標準の SOLE と同じ方法で注入できます。
• 生着が発生した後 (好中球の絶対数が 500 を超える 3 日間連続)、臨床的に適応がある場合は 30 日目、または患者が退院の準備ができたときのいずれか早い方で脂質を中止します。
• 0.15 g 脂肪/kg/時間の脂質率は、脂肪過負荷症候群と関連しています。すべてのレートがこのしきい値を下回っています。

すべての研究参加者の標準化された人口統計学的および臨床的評価は、入院および選択された診療所訪問に付随する医療記録のレビューによって実行されます。 データには、医療記録番号、基礎となる診断、ドナーの種類、移植日、生年月日、性別、コンディショニング、および予防投薬計画が含まれます。 定期的な臨床検査（血清化学、血球数）の結果は、週に2回記録されます。 必須脂肪酸プロファイル、小児脂質パネル、および炎症マーカーは、指定された間隔で評価されます。

体重は、0.1kgまで正確な電子デジタルスケールで測定されます（すべての訪問で使用される同じスケール）。 立っている高さはスタディオメーターで 0.1 cm 単位で測定されます (すべての訪問で同じスタディオメーターが使用されます)。 研究の入院期間中の経口および経腸栄養摂取量は、標準的な看護文書とカロリー計算によって評価されます。 毎日のカロリー計算は、HCT ユニットでのルーチンの練習です。 栄養摂取量は、外来受診時の 24 時間のリコールから集計されます。 カロリー、タンパク質、炭水化物、および脂肪の総経腸および経口摂取量は、栄養分析ソフトウェア (ESHA Food Processor、ESHA Research, Inc.、オレゴン州セーラム) によって計算されます。 非経口摂取量は、PN、脂質エマルジョン、および静脈内輸液に関する BCH 薬局の仕様によって計算されます。 Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core および SCT モジュールは、HCT を受けた子供に固有の項目を使用して、2 歳から 18 歳までの子供および青年の健康関連の QOL を測定するための信頼できる検証済みのツールです。 ベースライン、+30日目、および+100日目に、生活の質に関する同様の質問に対処する、親と年齢に応じた子供の個別のアンケートを実施します。 空気置換プレチスモグラフィ (ADP) は、身体密度の非侵襲的で迅速かつ正確な測定です。 ADP (BOD POD、Cosmed USA、Concord CA) を特定の間隔で使用して、被験者の体組成 (体脂肪率および除脂肪体重率) を推定します。

個々の被験者は、以下を発症した場合、研究から除外されます。

1. オメガベンの使用に起因する制御不能な出血
2. 持続性空腹時高トリグリセリド血症（脂質注入が完了してから4時間後、対象が少なくとも2時間NPOである間に得られた、3回の別々の機会にトリグリセリドレベル> 500 mg / dl）
3. 持続的な必須脂肪酸欠乏症 (トリエン:テトラエン > 2 回の連続測定で 0.2)
4. 割り当てられた脂質エマルジョンに対する不耐性またはアレルギー
5. 親または保護者のリクエスト
6. 主治医は、離脱が患者にとって最善の医学的利益であると考えている
7. ベースラインの絶食 (2 時間の NPO) トリグリセリドレベル > 500 mg/dL 2 回の連続測定

研究の中止が発生します:

1. データおよび安全監視委員会の推奨に応じて
2. 2 つ以上の重篤な有害事象が異なる被験者で発生し、研究への参加に関連している可能性があります。

各研究群の有害事象は表にまとめられ、グレードごとに分類されます。 有害事象の発生率は、各有害事象が縦軸にリストされ、発生率が横軸にパーセンテージとして表示され、研究ごとに異なるマーカーが表示されたドット プロットでグラフィカルに表示されます。 主要評価項目であるグレード 2 以上の有害事象の数は、平均値 ± SD として要約されます。 試験群全体の主要評価項目の比較は、2 つの片側試験手順によって評価されます。

これは、次のテストで構成されます。

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. 同等性は、H1o と H2o の両方がそれぞれ α = 0.05 で拒否された場合にのみ宣言されます。 これは、μFOLE - μSOLE の 1 - 2α 信頼区間が同等区間 [θ1, θ2] 内に含まれていることをテストすることと同じです。 有害事象の分布が予想よりも歪んでいる場合は、対数正規分布が想定されます。