Sikkerhed og tolerabilitet af intravenøs fiskeolielipidemulsion hos børn, der gennemgår hæmatopoietisk celletransplantation

Parenteral ernæring (PN) er ofte nødvendig for børn, der gennemgår allogen allogen knoglemarv, navlestreng eller perifer blodstamcelle (fra enhver donor, inklusive haploidentisk donor) hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) for at undgå underernæring og vækstsvigt på grund af den gastrointestinale toksicitet forbundet med med præparative myeloablative konditioneringsregimer. Intravenøs lipidemulsion er en nødvendig komponent i PN for at give energi og essentielle fedtsyrer, når oralt eller enteralt indtag er nul eller minimalt. Sojaolie lipidemulsion (SOLE) er standard lipidemulsionen, der anvendes i PN. Komplikationer såsom metabolisk ustabilitet, kolestase, hypertriglyceridæmi og anoreksi, som er almindelige under HCT, kan også tilskrives den ENESTE komponent af PN. Fiskeoliebaseret lipidemulsion (FOLE) bruges i visse populationer og er forbundet med forbedrede resultater, specielt hos spædbørn med tarmsvigt og PN-associeret kolestase. Det er blevet rapporteret, at tilskud med omega-3-fedtsyrer fra fiskeolieemulsion kan bevare slank kropsmasse, forbedre livskvaliteten og reducere længden af ​​hospitalsophold. Udlevering af FOLE til børn, der gennemgår HCT, er en ny og innovativ strategi til potentielt at afbøde de metaboliske og inflammatoriske bivirkninger af HCT og dets behandling.

HYPOTESE: Tilvejebringelsen af ​​FOLE er sikker og veltolereret hos børn efter HCT. Vores mål er at bestemme sikkerhedsprofilen (målt ved antallet af grad 2 eller højere bivirkninger) og tolerabiliteten af ​​intravenøs FOLE (målt ved serumfedtsyreprofiler) blandt børn, der gennemgår HCT sammenlignet med børn, der får SOLE.

HYPOTESE: Tilvejebringelsen af ​​FOLE er forbundet med reduceret forekomst af hypertriglyceridæmi hos børn efter HCT sammenlignet med børn, der får SOLE, og vores mål er at bestemme antallet (og procentdelen) af forsøgspersoner med fastende hypertriglyceridæmi under forsøget. For at udforske tendenser i forbindelse med andre relevante resultater, vil andre udforskende resultater (inflammatoriske biomarkører, kropssammensætningsmålinger og livskvalitetsindikatorer) blive vurderet i begge grupper af børn efter HCT.

METODER: Dette er en randomiseret, kontrolleret, ublindet pilotundersøgelse til at teste sikkerheden og tolerabiliteten af ​​FOLE sammenlignet med standard SOLE hos børn indlagt for HCT med en underliggende hæmatologisk malignitet eller myelodysplasisk syndrom.

Børn, der passes i Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, og som vil blive indlagt på BCH for allogen HCT, vil blive tilmeldt (10 forsøgspersoner i hver arm). Patienter vil blive inkluderet, hvis de opfylder alle adgangskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne.

Alle tilmeldte forsøgspersoner vil modtage standard transplantation og medicinsk behandling i henhold til HCT retningslinjer og protokoller. Et baseline studiebesøg vil finde sted mellem 14 og 7 dage før transplantationsdagen (dag 0). Uanset enteralt indtag vil forsøgspersoner på dag 0 blive randomiseret til enten kontrol eller eksperimentel lipidinfusion. Forsøgsgruppen vil modtage FOLE, og kontrolgruppen vil modtage SOLE begyndende på dag 0 i HCT. Alle patienter, både i kontrol- og forsøgsgruppen, vil modtage standard ernæringspleje som følger:

• Energimålet for hver patient vil være det målte hvileenergiforbrug REE, eller det estimerede energiforbrug bestemt og beregnet af den kliniske diætist, der skal tilvejebringes ved oralt, enteralt og/eller parenteralt energiindtag. Intravenøse lipider vil give cirka 10 kcal/kg/dag. Energiindtag fra andre kilder (oral indtagelse, enteral ernæring, PN) vil blive titreret for at opfylde det individualiserede energimål, der tager højde for bidraget fra intravenøse lipider.
• PN (dvs. dextrose/aminosyrer) vil blive initieret, hvis oralt eller enteralt energiindtag falder til mindre end estimeret eller målt (REE) i >3-5 dage, men ikke tidligere end "dag 0" af transplantationsforløbet.
• Aminosyrer i PN vil blive tilvejebragt i henhold til standard, aldersjusterede estimater, minus eventuelle bidrag fra oralt eller enteralt proteinindtag.
• Lipider vil blive givet til alle tilmeldte forsøgspersoner med 1 g/kg/dag. På den første dag af lipid-infusionen vil lipider blive infunderet over 18 timer gennem en central eller perifer venelinje i henhold til standardprocedurer.
• Et lipidpanel vil blive opnået 4 timer efter den 1. lipidinfusion er afsluttet, og mens forsøgspersonen er nul per os (NPO) i mindst 2 timer.
• Skulle forsøgspersonen have hypertriglyceridæmi >500 mg/dL med tilhørende mavesmerter, vil et amylase/lipase-niveau blive tegnet for at screene for pancreatitis.
• Hvis det er påkrævet (eller anmodet), og efter at have tolereret dag 1 af den indledende 18-timers lipid-infusion, kan lipid-infusionshastigheden ændres, og lipider kan infunderes over et interval på 8 til 20 timer, hvis hastigheden ikke overstiger den maksimale lipidinfusion. sats
• Kontrolgruppen vil modtage standard SOLE, en 20% lipidopløsning (Intralipid®, Baxter Healthcare, Deerfield, IL, USA).
• Forsøgsgruppen vil modtage FOLE (Omegaven®, Fresenius Kabi AG, Bad Homburg v.d.h., Tyskland), en 10% lipidopløsning. Det eksperimentelle produkt, Omegaven®, vil blive købt hos producenten, opbevaret i BCH Research Pharmacy og mærket passende. Det eksperimentelle produkt vil ikke på nogen måde blive ændret fra dets oprindelige fremstillede tilstand og kan infunderes på samme måde som standard SOLE.
• Efter engraftment finder sted (3 på hinanden følgende dage med absolut neutrofiltal >500), vil lipider seponeres på dag 30, hvis det er klinisk indiceret, eller når patienten er klar til hospitalsudskrivning, alt efter hvad der kommer først.
• Lipidhastigheder på 0,15 g fedt/kg/time er blevet forbundet med fedtoverbelastningssyndrom; alle priser er under denne tærskel.

Standardiserede demografiske og kliniske vurderinger af alle undersøgelsesdeltagere vil blive udført via journalgennemgang samtidig med indlæggelsen og udvalgte klinikbesøg. Data vil omfatte journalnummer, underliggende diagnose, donortype, transplantationsdato, fødselsdato, køn, konditionering og profylaktisk medicinbehandling. Resultater af rutinemæssige laboratorietests (serumkemi, blodcelletal) vil blive registreret to gange om ugen. Essentielle fedtsyreprofiler, pædiatriske lipidpaneler og inflammatoriske markører vil blive vurderet med specificerede intervaller.

Kropsvægten vil blive målt af en elektronisk digital vægt nøjagtigt til 0,1 kg (samme vægt brugt ved alle besøg). Ståhøjden vil blive målt med stadiometer til nærmeste 0,1 cm (samme stadiometer bruges ved alle besøg). Oralt og enteralt næringsindtag i studiets indlæggelsesperiode vil blive evalueret gennem standard sygeplejedokumentation og kalorietællinger. Daglige kalorietællinger er rutinemæssig praksis i HCT-enheden. Næringsindtag vil blive tabuleret fra 24-timers tilbagekaldelse ved ambulante besøg. Det samlede enterale og orale indtag af kalorier, protein, kulhydrat og fedt vil blive beregnet af næringsstofanalysesoftware (ESHA Food Processor, ESHA Research, Inc., Salem, OR). Parenteralt indtag vil blive beregnet af BCH-apotekets specifikationer for PN, lipidemulsioner og intravenøs væske. Pediatric Quality of Life Inventory (Peds QL 4.0) Generic Core- og SCT-moduler er pålidelige, validerede værktøjer til måling af sundhedsrelateret livskvalitet hos børn og unge i alderen 2 til 18 med emner, der er specifikke for børn, der har haft HCT. Separate forældre- og alderssvarende børnespørgeskemaer, der adresserer lignende spørgsmål vedrørende livskvalitet, vil blive administreret ved baseline, dag +30 og dag +100. Air-displacement plethysmography (ADP) er en ikke-invasiv, hurtig og nøjagtig måling af kropsdensitet. ADP (BOD POD, Cosmed USA, Concord CA) vil blive brugt med specificerede intervaller til at estimere kropssammensætning (procent kropsfedt og procent mager masse) hos forsøgspersoner.

Individuelle emner vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis de udvikler:

1. ukontrolleret blødning tilskrevet brugen af ​​Omegaven
2. vedvarende fastende hypertriglyceridæmi (triglyceridniveau > 500 mg/dl ved 3 separate lejligheder, opnået 4 timer efter lipidinfusionen er afsluttet, og mens forsøgspersonen er NPO i mindst 2 timer)
3. vedvarende essentiel fedtsyremangel (trien:tetraen >0,2 for 2 på hinanden følgende målinger)
4. intolerance eller allergi over for den tildelte lipidemulsion
5. anmodning fra forældre eller værge
6. Principal investigator mener, at tilbagetrækning er i patientens bedste medicinske interesse
7. baseline faste (NPO i 2 timer) triglyceridniveau > 500 mg/dL ved 2 på hinanden følgende målinger

Afbrydelse af undersøgelsen vil forekomme:

1. efter anbefaling fra data- og sikkerhedsovervågningsnævnet
2. to eller flere alvorlige uønskede hændelser, der forekommer på tværs af forskellige emner, muligvis eller sandsynligvis relateret til studiedeltagelse.

Bivirkninger for hver undersøgelsesarm vil blive opstillet i tabelform og kategoriseret efter karakter. Forekomsten af ​​uønskede hændelser vil blive præsenteret grafisk i et prikplot med hver uønskede hændelse opført på den lodrette akse, forekomsten vist som en procentdel på den vandrette akse, med forskellige markører for hver undersøgelse. Det primære endepunkt, antallet af bivirkninger, der er grad 2 eller højere, vil blive opsummeret som middel ± SD. Sammenligning af det primære endepunkt på tværs af undersøgelsesarme vil blive vurderet ved de to ensidige testprocedurer.

Dette består af test:

H1o: μFOLE - μSOLE ≤ θ1 vs H1a: μFOLE - μSOLE > θ1 H2o: μFOLE - μSOLE ≥ θ2 vs H2a: μFOLE - μSOLE < θ2. Ækvivalens vil kun blive erklæret, hvis både H1o og H2o afvises, hver ved α = 0,05. Dette svarer til at teste, at 1 - 2α konfidensintervallet for μFOLE - μSOLE er indeholdt i ækvivalensintervallet [θ1, θ2]. Hvis fordelingen af ​​uønskede hændelser er mere skæv end forventet, antages en lognormal fordeling.