Dupilumab 在严重类固醇依赖性哮喘患者中的评价 (VENTURE)
2019年9月18日 更新者：Sanofi
一项随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估 Dupilumab 在严重类固醇依赖性哮喘患者中的疗效和安全性
主要目标：
与安慰剂相比，评估 dupilumab 在减少重度类固醇依赖性哮喘参与者维持性口服皮质类固醇 (OCS) 使用方面的疗效。
次要目标：
- 评估 dupilumab 的安全性和耐受性。
- 评估 dupilumab 在改善参与者报告结果方面的作用。
- 评估 dupilumab 全身暴露和治疗中出现的抗药物抗体的发生率。
研究概览
地位
完全的
条件
详细说明
每个参与者的总研究持续时间长达 46 周，包括 3 至长达 8 周的筛选期（筛选期间经历临床显着哮喘恶化的参与者长达 10 周），随机治疗期长达至 24 周，以及 12 周的后处理期。
完成治疗的参与者被认为有资格参加长期扩展研究 LTS12551 (NCT02134028)。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
210
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Chernivtsi、乌克兰、58001
- Investigational Site Number 804007
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Ivano-Frankivsk、乌克兰、76018
- Investigational Site Number 804009
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Ivano-Frankivsk、乌克兰、76018
- Investigational Site Number 804004
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Kharkiv、乌克兰、61124
- Investigational Site Number 804001
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Kyiv、乌克兰、03680
- Investigational Site Number 804003
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Kyiv、乌克兰、03680
- Investigational Site Number 804011
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Odessa、乌克兰、65025
- Investigational Site Number 804006
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Poltava、乌克兰、36038
- Investigational Site Number 804002
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Vinnytsya、乌克兰、21001
- Investigational Site Number 804019
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Haifa、以色列、34362
- Investigational Site Number 376003
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Kfar Saba、以色列、44281
- Investigational Site Number 376001
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Petah-Tikva、以色列、49100
- Investigational Site Number 376005
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Rehovot、以色列、76100
- Investigational Site Number 376002
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Tel Hashomer、以色列、52621
- Investigational Site Number 376004
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Moscow、俄罗斯联邦、117574
- Investigational Site Number 643007
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Moscow、俄罗斯联邦、105077
- Investigational Site Number 643006
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Saint-Petersburg、俄罗斯联邦、194356
- Investigational Site Number 643011
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St-Petersburg、俄罗斯联邦、193231
- Investigational Site Number 643099
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St-Petersburg、俄罗斯联邦、197022
- Investigational Site Number 643009
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Calgary、加拿大、T2N 4Z6
- Investigational Site Number 124009
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Hamilton、加拿大、L8N 4A6
- Investigational Site Number 124016
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Mississauga、加拿大、L5A 3V4
- Investigational Site Number 124003
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Ottawa、加拿大、K1G 6C6
- Investigational Site Number 124013
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Toronto、加拿大、M5T 3A9
- Investigational Site Number 124002
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Vancouver、加拿大、V6Z 1Y6
- Investigational Site Number 124017
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Balassagyarmat、匈牙利、2660
- Investigational Site Number 348301
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Edelény、匈牙利、3780
- Investigational Site Number 348303
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Bogota、哥伦比亚、110121
- Investigational Site Number 170001
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Bogota、哥伦比亚
- Investigational Site Number 170006
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Acapulco、墨西哥、39670
- Investigational Site Number 484016
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Chihuahua、墨西哥、31020
- Investigational Site Number 484013
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Guadalajara、墨西哥、44100
- Investigational Site Number 484001
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Mexico, Df、墨西哥、06726
- Investigational Site Number 484002
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Monterrey、墨西哥、64460
- Investigational Site Number 484003
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Sao Paulo、巴西、04020-041
- Investigational Site Number 076011
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Sorocaba、巴西、18040-425
- Investigational Site Number 076002
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São Bernardo Do Campo、巴西、09780-000
- Investigational Site Number 076013
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Catania、意大利、95123
- Investigational Site Number 380005
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Genova、意大利、16132
- Investigational Site Number 380002
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Napoli、意大利、80131
- Investigational Site Number 380008
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Palermo、意大利、90146
- Investigational Site Number 380009
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Pisa、意大利、56124
- Investigational Site Number 380001
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Reggio Emilia、意大利、42123
- Investigational Site Number 380003
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Quillota、智利、2260877
- Investigational Site Number 152007
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Santiago、智利、7500692
- Investigational Site Number 152005
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Talca、智利、3460001
- Investigational Site Number 152008
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Brussels、比利时、1020
- Investigational Site Number 056002
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Gent、比利时、9000
- Investigational Site Number 056003
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Leuven、比利时、3000
- Investigational Site Number 056001
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Bialystok、波兰、15-010
- Investigational Site Number 616006
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Krakow、波兰、31-159
- Investigational Site Number 616097
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Lodz、波兰、90-141
- Investigational Site Number 616001
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Warszawa、波兰、04-141
- Investigational Site Number 616010
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Znin、波兰、88-400
- Investigational Site Number 616011
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Bucharest、罗马尼亚、011461
- Investigational Site Number 642104
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Bucharest、罗马尼亚、050159
- Investigational Site Number 642103
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Cluj-Napoca、罗马尼亚、400162
- Investigational Site Number 642102
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Cluj-Napoca、罗马尼亚、400371
- Investigational Site Number 642107
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Cluj-Napoca、罗马尼亚、400371
- Investigational Site Number 642108
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Timisoara、罗马尼亚、300310
- Investigational Site Number 642105
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Timisoara、罗马尼亚、300310
- Investigational Site Number 642106
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California
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Los Angeles、California、美国、90048
- Investigational Site Number 840022
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Rolling Hills Estates、California、美国、90274
- Investigational Site Number 840014
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Investigational Site Number 840002
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- Investigational Site Number 840010
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Texas
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Amarillo、Texas、美国、79106
- Investigational Site Number 840062
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McKinney、Texas、美国、75069
- Investigational Site Number 840070
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McKinney、Texas、美国、75071
- Investigational Site Number 840128
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Plano、Texas、美国、75093
- Investigational Site Number 840118
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Arnhem、荷兰、6815 AD
- Investigational Site Number 528001
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Dordrecht、荷兰、3318 AT
- Investigational Site Number 528002
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Barcelona、西班牙、08023
- Investigational Site Number 724014
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Barcelona、西班牙、08035
- Investigational Site Number 724002
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Madrid、西班牙、28942
- Investigational Site Number 724013
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Pozuelo De Alarcón、西班牙、28223
- Investigational Site Number 724006
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Sant Boi De Llobregat、西班牙、08830
- Investigational Site Number 724007
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Santiago De Compostela、西班牙、15706
- Investigational Site Number 724096
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Buenos Aires、阿根廷、C1121ABE
- Investigational Site Number 032003
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Caba、阿根廷、C1425BEN
- Investigational Site Number 032001
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Caba、阿根廷、C1426ABP
- Investigational Site Number 032091
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
12年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
根据 2014 年全球哮喘防治倡议 (GINA) 指南和以下标准，医生诊断患有哮喘 >=12 个月的成人和青少年（12 岁或以上）参与者：
- 患有严重哮喘且在第 1 次就诊前 6 个月接受有据可查的定期处方皮质类固醇维持治疗并在第 1 次就诊前 4 周使用稳定的 OCS 剂量（即 OCS 剂量不变）的参与者。参与者必须在第 1 次访视和随机访视时服用 5 至 35 mg/天的泼尼松/泼尼松龙或等效药物。 此外，参与者必须同意改用研究所需的泼尼松/泼尼松龙作为他们的 OCS，并在研究期间按照协议使用它。
- 现有的大剂量吸入性皮质类固醇（ICS；>500 mcg 丙酸氟替卡松每日总剂量或等效物）联合第二种控制剂（即长效 β 受体激动剂 [LABA]、白三烯受体拮抗剂 [LTRA]）治疗至少在第 1 次就诊前使用稳定剂量的 ICS 至少 3 个月 >=1 个月。 此外，需要第三种哮喘控制药物的参与者被认为符合本研究的条件，并且在第 1 次就诊前也应使用稳定剂量至少 3 个月 >= 1 个月。
- 第 1 次就诊时，第 1 秒用力呼气量 (FEV1) < 成人正常预测值的 80% 和青少年正常预测值 <= 90%。
- 哮喘的证据由以下任一记录：给予 200 至 400 mcg（2 至 4 次吸入沙丁胺醇/沙丁胺醇或左沙丁胺醇/左沙丁胺醇，或沙丁胺醇/沙丁胺醇雾化溶液后，FEV1 的可逆性至少为 12% 和 200 mL或左沙丁胺醇/左沙丁胺醇，如果被认为是标准诊室惯例）在随机化之前或在访问 1 之前的 12 个月内记录或气道高反应性（乙酰甲胆碱：引起阳性反应 [PC20] <8 mg/mL 的激发浓度）记录在访问 1 之前的 12 个月。
排除标准：
- 参与者 <12 岁或研究地点所在国家/地区青少年的最低法定年龄，以较高者为准（对于那些当地法规只允许成人入组的国家，参与者招募将仅限于 >=18 岁的参与者年龄）。
- 体重 <30.0 公斤的参与者。
- 可能损害肺功能的慢性阻塞性肺病 (COPD) 或其他肺部疾病（例如，特发性肺纤维化、Churg-Strauss 综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病、囊性纤维化）。
- 根据当地护理标准，第 1 次就诊后 12 个月内的临床证据或影像学（例如，胸部 X 光、计算机断层扫描、磁共振成像）具有除哮喘以外的肺部疾病的临床显着发现。
- 在筛选访视 1 的 4 周内经历哮喘恶化导致紧急治疗或住院的参与者。
- 在第 1 次就诊前一周的任何 1 天需要 12 次或更多次急救药物的参与者。
- 在筛选前 4 周内经历过上呼吸道或下呼吸道感染的参与者。
- 当前吸烟者或在访问 1 前 6 个月内戒烟。
- 吸烟史超过 10 包年的既往吸烟者。
- 可能干扰研究药物评估的合并症。
上述信息并非旨在包含与参与者可能参与临床试验相关的所有考虑因素。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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安慰剂比较：安慰剂 q2w
第 1 天 2 次皮下注射安慰剂（针对 Dupilumab）作为负荷剂量，随后每 2 周 (q2w) 与 OCS（泼尼松或泼尼松龙）和稳定的吸入皮质类固醇 (ICS) 联合注射一次，持续 24 周。
OCS 剂量根据每 4 周预定的滴定计划减少，直至第 20 周。
给予沙丁胺醇/沙丁胺醇或左沙丁胺醇/左沙丁胺醇作为缓解药物。
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注射液，腹部、大腿上部或上臂皮下注射。
口服给药。
口服吸入、稳定剂量（高剂量）的 ICS 与最多 2 种其他控制药物（第二或第三控制疗法）相结合。
根据需要口服吸入。
根据需要口服吸入。
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实验性的：Dupilumab 300 毫克每两周一次
第 1 天 2 次皮下注射 Dupilumab 300 mg（总共 600 mg）作为负荷剂量，然后与 OCS（泼尼松或泼尼松龙）和稳定的 ICS 联合使用，每 2 周一次 300 mg 注射 24 周。
OCS 剂量根据每 4 周预定的滴定计划减少，直至第 20 周。
给予沙丁胺醇/沙丁胺醇或左沙丁胺醇/左沙丁胺醇作为缓解药物。
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口服给药。
口服吸入、稳定剂量（高剂量）的 ICS 与最多 2 种其他控制药物（第二或第三控制疗法）相结合。
根据需要口服吸入。
根据需要口服吸入。
注射液，腹部、大腿上部或上臂皮下注射。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在维持哮喘控制的同时，第 24 周口服皮质类固醇 (OCS) 剂量相对于基线的百分比减少
大体时间：基线，第 24 周
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OCS 剂量减少百分比计算为（基线时优化的 OCS 剂量 [mg/天] - 第 24 周时的最终 OCS 剂量）/基线时优化的 OCS 剂量 x 100。
结果表示为从 ANCOVA 模型导出的基线的最小二乘均值（标准误差）百分比减少，其中缺失数据被多重估算。
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基线，第 24 周
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主要结果测量数据的补充介绍：在维持哮喘控制的同时，第 24 周口服皮质类固醇剂量相对于基线的中位数百分比减少
大体时间：基线，第 24 周
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主要结果测量（第 24 周时口服皮质类固醇剂量从基线减少的百分比，同时保持哮喘控制）在上面总结为 LS 平均值（SE）。
下表提供了主要结果测量数据的补充介绍；结果显示为中位数（四分位间距）。
OCS 剂量减少百分比计算为（基线时优化的 OCS 剂量 [mg/天] - 第 24 周时的最终 OCS 剂量）/基线时优化的 OCS 剂量 x 100。
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基线，第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在维持哮喘控制的同时，在第 24 周时口服皮质类固醇剂量减少 >= 50% 的参与者百分比
大体时间：第 24 周
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根据第 24 周是否达到 50% OCS 剂量减少标准的二元状态对参与者进行分类。
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第 24 周
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在保持哮喘控制的同时，在第 24 周将口服皮质类固醇剂量减少至 <5 毫克/天的参与者百分比
大体时间：第 24 周
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根据是否在第 24 周将 OCS 剂量减少至 <5 mg/天的二元状态对参与者进行分类。
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第 24 周
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在第 24 周时达到最大可能减少口服皮质类固醇剂量同时维持哮喘控制的参与者百分比
大体时间：第 24 周
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对于除基线 OCS 剂量为 35 mg/天的参与者之外的所有参与者，最大可能减少对应于减少至 0 mg/天（不再需要 OCS）。
对于基线时以 35 mg/天开始的参与者，最大可能减少量为 32.5 mg/天（即
每个方案的最小剂量为 2.5 毫克）。
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第 24 周
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在第 24 周时不再需要口服皮质类固醇剂量同时维持哮喘控制的参与者百分比
大体时间：第 24 周
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根据参与者在第 24 周时是否仍需要 OCS 同时维持哮喘控制的二元状态对参与者进行分类。
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第 24 周
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在维持哮喘控制的同时，第 24 周时口服皮质类固醇剂量相对于基线的绝对减少
大体时间：基线和第 24 周
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绝对减少是通过从基线值中减去第 24 周的值来计算的。
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基线和第 24 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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24 周治疗期间严重恶化事件的年化率
大体时间：第 24 周的基线
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严重哮喘加重事件定义为在 24 周治疗期间哮喘恶化，需要： 使用全身性皮质类固醇 >=3 天（至少是当前使用剂量的两倍）；和/或与哮喘症状相关的住院或急诊室就诊，因为哮喘需要全身性皮质类固醇治疗干预。
年化事件率是治疗期间发生的急性加重总次数除以接受治疗的参与者年总数。
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第 24 周的基线
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第 12 周和第 24 周时支气管扩张剂前 1 秒用力呼气量 (FEV1) 相对于基线的变化
大体时间：基线、第 12 周和第 24 周
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FEV1 是用肺活量计测量的用力呼气第一秒呼出的空气量。
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基线、第 12 周和第 24 周
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第 2、4、8、12、16、20 和 24 周时哮喘控制问卷 5 问题版本 (ACQ-5) 评分相对于基线的变化
大体时间：基线和第 2、4、8、12、16、20 和 24 周
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ACQ-5 有 5 个问题，反映了得分最高的 5 种哮喘症状：夜间因症状醒来、早晨因症状醒来、日常活动受限、呼吸急促和喘息。
参与者被要求回忆他们在前一周的哮喘情况，并在 7 分制量表上回答 5 个症状问题中的每一个，范围从 0（无损伤）到 6（最大损伤）。
ACQ-5 总分是所有 5 个问题得分的平均值，因此范围从 0（完全控制）到 6（严重失控）。
较高的分数表示较低的哮喘控制。
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基线和第 2、4、8、12、16、20 和 24 周
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第 12 周和第 24 周时哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 总体评分相对于基线的变化
大体时间：基线、第 12 周和第 24 周
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AQLQ 是一种特定疾病、自我管理的生活质量问卷，旨在测量对哮喘参与者最重要的功能障碍。
AQLQ 由 4 个领域的 32 个项目组成：症状（12 个项目）、活动受限（11 个项目）、情绪功能（5 个项目）、环境刺激（4 个项目）。
每个项目都按照 7 点李克特量表评分（1 = 最大损伤，7 = 无损伤）。
问卷的 32 个项目被平均产生一个总体生活质量评分，范围从 1（严重受损）到 7（完全没有受损）。
分数越高表明生活质量越好。
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基线、第 12 周和第 24 周
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第 12 周和第 24 周时欧洲生活质量工作组健康状况测量 5 个维度、5 个级别 (EQ-5D-5L) 分数相对于基线的变化
大体时间：基线、第 12 周和第 24 周
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EQ-5D-5L 是由 EuroQol Group 开发的标准化健康相关生活质量问卷，旨在为临床和经济评估提供简单、通用的健康衡量标准。
EQ-5D由EQ-5D描述系统和EQ视觉模拟量表（VAS）组成。
EQ-5D描述系统包括5个维度：行动能力、自理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。
5D-5L 系统被转换为 0 到 1 之间的单一指标效用分数，其中分数越高表示健康状况越好。
EQ-5D-5L-VAS 在垂直 VAS 上记录参与者的自评健康状况，使他们能够指示自己的健康状况，范围从 0（可想象的最差）到 100（可想象的最好）。
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基线、第 12 周和第 24 周
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第 12 周和第 24 周医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 总分相对于基线的变化
大体时间：基线、第 12 周和第 24 周
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HADS 是检测焦虑和抑郁状态的通用量表，已经在哮喘中使用和验证，其中包括 HADS-A 和 HADS-D 子量表。
该量表由 14 个项目组成：7 个与焦虑相关 (HADS-A)，7 个与抑郁相关 (HADS-D)。
问卷中的每个项目都从 0-3 打分。
并且，总分是从0（无症状）到42（严重症状）的14个项目得分的总和，得分越高表示焦虑/抑郁抱怨越多。
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基线、第 12 周和第 24 周
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第 12 周和第 24 周鼻鼻音结果测试 22 (SNOT-22) 总体评分相对于基线的变化
大体时间：基线、第 12 周和第 24 周
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SNOT-22 是鼻腔疾病患者健康相关生活质量的有效衡量标准。
这是一份包含 22 个项目的问卷，每个项目的得分范围为 0-5。
总分可能在 0（无疾病）-110（最严重的疾病）范围内，较低的分数代表较好的健康相关生活质量。
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基线、第 12 周和第 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Wechsler ME, Klion AD, Paggiaro P, Nair P, Staumont-Salle D, Radwan A, Johnson RR, Kapoor U, Khokhar FA, Daizadeh N, Chen Z, Laws E, Ortiz B, Jacob-Nara JA, Mannent LP, Rowe PJ, Deniz Y. Effect of Dupilumab on Blood Eosinophil Counts in Patients With Asthma, Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps, Atopic Dermatitis, or Eosinophilic Esophagitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022 Oct;10(10):2695-2709. doi: 10.1016/j.jaip.2022.05.019. Epub 2022 May 28.
- Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093. Epub 2018 May 21.
- Lugogo N, Mohan A. Are We Poised to Change the Trajectory of Maintenance Oral Corticosteroid Use in Severe Asthma in the Age of Biologics? Chest. 2022 Jul;162(1):4-5. doi: 10.1016/j.chest.2022.04.004. No abstract available.
- Sher LD, Wechsler ME, Rabe KF, Maspero JF, Daizadeh N, Mao X, Ortiz B, Mannent LP, Laws E, Ruddy M, Pandit-Abid N, Jacob-Nara JA, Gall R, Rowe PJ, Deniz Y, Lederer DJ, Hardin M. Dupilumab Reduces Oral Corticosteroid Use in Patients With Corticosteroid-Dependent Severe Asthma: An Analysis of the Phase 3, Open-Label Extension TRAVERSE Trial. Chest. 2022 Jul;162(1):46-55. doi: 10.1016/j.chest.2022.01.071. Epub 2022 Feb 22.
- Domingo C, Maspero JF, Castro M, Hanania NA, Ford LB, Halpin DMG, Jackson DJ, Daizadeh N, Djandji M, Mitchell CP, Crikelair N, Jacob-Nara JA, Deniz Y, Rowe PJ, Ortiz B. Dupilumab Efficacy in Steroid-Dependent Severe Asthma by Baseline Oral Corticosteroid Dose. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022 Jul;10(7):1835-1843. doi: 10.1016/j.jaip.2022.03.020. Epub 2022 Apr 8.
- Tohda Y, Matsumoto H, Miyata M, Taguchi Y, Ueyama M, Joulain F, Arakawa I. Cost-effectiveness analysis of dupilumab among patients with oral corticosteroid-dependent uncontrolled severe asthma in Japan. J Asthma. 2022 Nov;59(11):2162-2173. doi: 10.1080/02770903.2021.1996596. Epub 2021 Dec 8.
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年10月15日
初级完成 (实际的)
2017年9月20日
研究完成 (实际的)
2017年11月13日
研究注册日期
首次提交
2015年8月18日
首先提交符合 QC 标准的
2015年8月18日
首次发布 (估计)
2015年8月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年10月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年9月18日
最后验证
2017年11月1日
更多信息
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其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- EFC13691
- 2015-001573-40 (EudraCT编号)
- U1111-1170-7152 (其他标识符：UTN)
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