Vemurafenib 和 Cobimetinib 联合治疗伴有脑转移的 BRAF 突变黑色素瘤 (CONVERCE)
2020年1月23日 更新者：Center Eugene Marquis
Cobimetinib + Vemurafenib 联合治疗脑转移 BRAFV600 突变皮肤黑色素瘤患者的评价
本研究的目的是确定 cobimetinib + vemurafenib 联合治疗是否有效治疗 BRAFV600 突变黑色素瘤脑转移患者
研究概览
详细说明
患者将被纳入 3 个队列：
- 队列 A：既往未接受局部治疗的无神经症状患者；
- 队列 B. 既往接受过局部治疗的无神经症状患者；
- 队列 C. 已接受或未接受先前局部治疗的有神经系统症状的患者 每名患者都将接受 Vemurafenib 960 mg PO 治疗，从 D1 到 D28 每天两次，连续
Cobimetinib 60 mg PO，每天一次，从 D1 到 D21 - 1 个周期 = 28 天
将进行治疗直至进展（颅内或颅外）、不可接受的毒性、撤回同意、死亡或治疗研究者的决定。
发生颅内或颅外进展并且治疗研究者认为可以从继续治疗中获益的患者可以在主要研究者批准后继续使用威罗非尼和考比替尼治疗。
停止研究治疗的患者将在威罗非尼和/或考比替尼最后一次给药后 30 天接受治疗结束访视。
因进展以外的任何原因（例如，疾病进展）而停止研究治疗的患者 毒性）必须每 8 周进行一次随访，除非他们撤回同意。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
43
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Bordeaux、法国、33000
- CHU de Bordeaux
-
Boulogne、法国、92104
- CHU Ambroise Paré
-
Brest、法国
- CHU Brest - Hôpital Morvan
-
Caen、法国、14033
- CHU Caen - Hôpital Clémenceau
-
Creteil、法国、94010
- Hopital Henri Mondor
-
Dijon、法国
- CHU de Dijon
-
Grenoble、法国、38014
- Chu Albert Michallon
-
Le Mans、法国、72037
- Centre Hospitalier du Mans
-
Lille、法国、59037
- CHRU Lille
-
Lyon、法国、69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
-
Nantes、法国、44093
- CHU de Nantes
-
Nice、法国、06202
- Groupe Hospitalier l'Archet
-
Paris、法国、75014
- Hôpital Cochin
-
Paris、法国、75018
- Hôpital Bichat
-
Paris、法国、75010
- Hôîtal St louis
-
Rennes、法国、35042
- Centre Eugene Marquis
-
Tours、法国、37044
- CHU Tours
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性和女性。
- 经组织学证实的转移性皮肤黑色素瘤、粘液黑色素瘤或原发性未知的黑色素瘤（IV 期）。
- 由法国国家癌症研究所 (INCa) 认证的专门研究癌症分子遗传学的医院中心确定的 BRAFV600 突变记录。
- 存在脑转移 (BM)，手术切除不是合理的治疗选择，但可能适合靶向治疗，将在肿瘤皮肤病学和/或神经肿瘤学多学科小组会议 (MDTM) 中决定。
- 在含钆的磁共振成像 (MRI) 中，至少一个尺寸在 5 到 40 毫米之间的至少一个可测量的 BM（改进的 RECIST 1.1）。
- 先前在转移期接受过最多两种全身治疗的患者，BRAF、映射 ERK 激酶 (MEK) 或细胞外信号调节激酶 (ERK) 抑制剂或酪氨酸激酶泛抑制剂 (TKIs) 除外；如果患者在最后一次注射治疗后 12 周记录到脑部进展，并且如果 MRI 至少在 4 周后确认进展，则允许先前的 ipilimumab 治疗。 在最后一剂易普利姆玛和第一次给予研究治疗之间必须观察至少 6 周的时间。 允许预先使用抗程序性细胞死亡 (PD)-1 或抗 PD 配体 1 (PD-L1) 进行治疗。
- 对于先前接受过全脑放疗或放射外科手术和/或 BM 手术的患者（B 组和 C 组），根据 RECIST 1.1 标准，证明至少一处病变有显着进展，. 自该治疗结束至少 4 周后，纳入时的 MRI 必须根据 RECIST 1.1 标准证明至少一处病变有显着进展。
- 有症状或无症状的 BM 患者。
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
- 患者必须已经从最近的全身或局部治疗的所有副作用（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准、NCI-不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 4.03 版，≤ 1 级）中恢复（脱发除外）。
- 在执行任何特定于试验的程序之前签署并注明日期的知情同意书，而不是作为正常患者护理的一部分进行的程序（检查）。
- 患者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检测和其他试验程序。
- 育龄妇女研究治疗首次给药后 10 天内血清妊娠试验阴性。 如果手术不育或绝经后 ≥ 1 年，则可能包括无生育能力的女性。
- 有生育能力的男性和女性必须在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 有效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时失败率较低（即每年低于 1%）的方法，例如可注射植入物与口服避孕药或宫内节育器相结合，或在以下情况下完全戒除患者的生活方式确保依从性。
- 治疗后 14 天内血液学、肾和肝功能正常：
血液学白细胞 > 2.0 x 109/L 中性粒细胞 > 1.0 x 109/L 血红蛋白（允许输血） > 9 g/dL 血小板 > 100 x 109/L 肝脏总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)（< 3.0 mg/吉尔伯特综合征患者的 dL） 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x ULN（如果有肝转移，则 < 5 x ULN） 碱性磷酸酶 (ALP) < 3 x ULN（如果有肝转移，则 < 5 x ULN肝或骨转移） 肾 肌酐或肌酐清除率 < 1.5 x ULN ≥ 40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
排除标准：
- 葡萄膜黑色素瘤。 如果确认 BRAFV600 突变，粘液黑色素瘤或原发性未知的黑色素瘤患者符合条件。
- 有症状或弥漫性软脑膜受累。
- 颅内压失控的症状。 在研究治疗首次给药前 7 天内增加皮质类固醇剂量是一项排除标准。 如果皮质类固醇和抗癫痫治疗的剂量在纳入前至少 2 周保持稳定，则接受皮质类固醇的患者和出现间歇性癫痫发作的患者可以入组。
- 紧急神经外科手术或放疗的适应症。
- 在过去的 3 年内，既往恶性肿瘤活跃，但经治疗完全缓解的局部可治愈癌症或未经治疗的 I 期慢性淋巴细胞白血病除外。
- 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
- 既往接受过 BRAF、MEK 或 ERK 抑制剂或泛 TKI 治疗。
- 除了在本研究中进行的治疗外，同时进行任何抗癌治疗。
- 在研究治疗首次给药后 4 周内接受任何细胞毒性和/或研究药物或靶向治疗，或在研究治疗和/或放疗后 8 周内接受易普利姆玛、抗 PD-1 或抗 PD-L1 免疫治疗研究治疗后 2 周内接受治疗。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 难治性恶心和呕吐、肠道吸收不良或明显的肠切除会妨碍充分吸收或导致无法吞咽药片。
- 溃疡性结肠炎、糜烂性食管炎或胃炎、感染性或炎症性肠病、憩室或其他增加穿孔风险的胃肠道疾病。
在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
- 心肌梗塞，
- 严重/不稳定型心绞痛，
- 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级≥2），
- 脑血管意外或短暂性脑缺血发作，
- 肺栓塞，
- > 2 级高血压不受药物控制。
- 有临床意义的室性或房性心律失常 ≥ 2 级（NCI-CTCAE 版本 4.03）的病史或存在。
- 校正后的 QT (cQT) 间期≥ 450 毫秒且左心室射血分数 (LVEF) 低于正常下限 (LLN) 或 < 50%（闪烁扫描或超声）。
增加视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 风险的病史、危险因素或视网膜病理学：被认为是 RVO 或 CSR 危险因素的视网膜病理学证据，或视网膜脱离史、中心性浆液性视网膜病变脉络膜视网膜病变或视网膜静脉血栓形成。 RVO 的危险因素如下：
- 眼内压> 21 mm Hg的不受控制的青光眼，
- 血清胆固醇≥2级（≥7.75 mmol/L），
- 高甘油三酯血症 ≥ 2 级（≥ 3.42 毫摩尔/升），
- 高血糖（空腹）≥ 2 级（≥ 8.9 mmol/L）。
- 研究者认为严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，损害患者遵循方案的能力，或干扰研究结果的解释。
- 患者 在监护人或监护人、维护正义、不知情诊断、由于地理、社会或心理原因无法遵循研究医疗要求的情况下的患者。
- 无法纠正的血液电解质检查异常（Ca、Mg、K和Na）的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：Cobimetinib + Vemurafenib 组合
每个患者都将接受以下治疗： Vemurafenib 1920 mg/天，从第 1 天到第 28 天，连续 Cobimetinib 60 mg/天，从第 1 天到第 21 天，一个周期 = 28 天 干预 = Cobimetinib + Vemurafenib 联合治疗。 只有一只手臂。 |
患者将从第 1 天到第 28 天接受 Vemurafenib 治疗，从第 1 天到第 21 天接受 Cobimetinib 治疗。
第 1 天至第 28 天对应于一个治疗周期。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
由中央审查委员会根据修订的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准评估每位患者的最佳肿瘤反应，队列 A 中的完全或部分颅内反应率。
大体时间：从基线到 36 个月
|
从基线到 36 个月
|
次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
B 组和 C 组的完全或部分颅内反应率基于集中审查委员会根据修订的 RECIST 1.1 标准对每位患者的最佳肿瘤反应的评估。
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
队列 A、B 和 C 中的颅内反应持续时间 (DR)。
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
队列 A、B 和 C 的总体反应率
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
队列 A、B 和 C 的总生存期
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
不良事件发生频率
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
队列 A、B 和 C 中的总反应持续时间 (DR)。
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
|
队列 A、B 和 C 中的无患者生存期
大体时间：长达 36 个月
|
长达 36 个月
|
其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
Vemurafenib 和 cobimetinib 的脑脊液浓度与血浆暴露之间的比率
大体时间：在 Day15 周期 1
|
在 Day15 周期 1
|
|
循环 DNA 肿瘤中的 BRAF 突变率
大体时间：从基线到治疗停止或进展。预计平均需要 8 个治疗周期。
|
从基线到治疗停止或进展。预计平均需要 8 个治疗周期。
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Thierry Lesimple, MD、Centre Eugene Marquis
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年12月1日
初级完成 (实际的)
2019年11月6日
研究完成 (实际的)
2019年11月6日
研究注册日期
首次提交
2015年8月18日
首先提交符合 QC 标准的
2015年8月31日
首次发布 (估计)
2015年9月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年1月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月23日
最后验证
2019年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2013-TL-MEL-Th
- 2014-001671-30 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.