Combinatie van vemurafenib en cobimetinib bij BRAF-gemuteerd melanoom met hersenmetastase (CONVERCE)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar.
2. Histologisch bevestigd gemetastaseerd huidmelanoom, slijmmelanoom of melanoom van onbekende primaire oorsprong (stadium IV).
3. Gedocumenteerde BRAFV600-mutatie bepaald in een ziekenhuiscentrum gespecialiseerd in de moleculaire genetica van kanker dat is gecertificeerd door het Franse nationale kankerinstituut (INCa).
4. Aanwezigheid van hersenmetastasen (BM) waarvoor chirurgische resectie geen redelijke behandelingsoptie is, maar die mogelijk vatbaar zijn voor behandeling met gerichte therapie, te beslissen in het onco-dermatologisch en/of neuro-oncologisch multidisciplinair teamoverleg (MDTM).
5. Ten minste één meetbare BM in ten minste één dimensie tussen 5 en 40 mm op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met gadolinium (gemodificeerd RECIST 1.1).
6. Patiënten die eerder maximaal twee systemische therapieën hebben gekregen tijdens de metastatische fase, behalve BRAF, Map ERK Kinase (MEK) of extracellulaire signaalgereguleerde kinase (ERK)-remmers of tyrosinekinase pan-remmers (TKI's); eerdere behandeling met ipilimumab is toegestaan ​​als patiënten 12 weken na de laatste behandelingsinjectie cerebrale progressie hebben aangetoond en als MRI progressie ten minste 4 weken later bevestigt. Tussen de laatste dosis ipilimumab en de eerste toediening van de onderzoeksbehandelingen moet een periode van minimaal 6 weken in acht worden genomen. Voorafgaande behandeling met anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1 of anti-PD-ligand 1 (PD-L1) is toegestaan.
7. Voor patiënten die eerder radiotherapie of radiochirurgie van de gehele hersenen hebben ondergaan en/of een operatie voor BM (cohorten B en C) waarbij een significante progressie van ten minste één laesie is aangetoond volgens de RECIST 1.1-criteria, . nadat ten minste 4 weken zijn verstreken sinds deze behandeling is beëindigd, en de MRI bij opname moet een significante progressie van ten minste één laesie aantonen volgens de RECIST 1.1-criteria.
8. Patiënten met symptomatische of asymptomatische BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.
10. Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (graad ≤ 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), versie 4.03) van hun meest recente systemische of lokale behandeling ( behalve alopecia).
11. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming voordat procedures worden uitgevoerd die specifiek zijn voor het onderzoek en geen procedures (onderzoeken) zijn die worden uitgevoerd als onderdeel van de normale patiëntenzorg.
12. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere proefprocedures.
13. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen als ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn.
14. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die een laag percentage mislukkingen hebben (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, zoals injecteerbare implantaten in combinatie met orale anticonceptie of spiraaltjes, of als totale onthouding in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt zorgt voor naleving.
15. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie binnen 14 dagen na toediening van de behandeling:

Hematologische leukocyten > 2,0 x 109/l Neutrofielen > 1,0 x 109/l Hemoglobine (transfusie toegestaan) > 9 g/dl Bloedplaatjes > 100 x 109/l Lever Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (< 3,0 mg/ dL voor patiënten met het syndroom van Gilbert) Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN (< 5 x ULN als er levermetastase is) Alkalische fosfatase (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN als er lever- of botmetastasen) Nieren Creatinine Of creatinineklaring < 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)

Uitsluitingscriteria:

1. Uveaal melanoom. Patiënten met slijmmelanoom of melanoom van onbekende primaire oorsprong komen in aanmerking als de BRAFV600-mutatie is bevestigd.
2. Symptomatische of diffuse leptomeningeale betrokkenheid.
3. Symptomen van ongecontroleerde intracraniale druk. Het verhogen van de dosis corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is een uitsluitingscriterium. Patiënten die corticosteroïden krijgen en patiënten met intermitterende aanvallen kunnen worden opgenomen als de dosis corticosteroïden en anti-epileptische behandelingen gedurende ten minste 2 weken vóór opname stabiel is gebleven.
4. Indicatie voor spoedeisende neurochirurgie of radiotherapie.
5. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die zijn behandeld om remissie te voltooien of onbehandelde stadium I chronische lymfoïde leukemie.
6. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
7. Voorafgaande behandeling met BRAF-, MEK- of ERK-remmers of pan-TKI's.
8. Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën dan die welke in dit onderzoek zijn toegediend.
9. Behandeling met een cytotoxisch en/of onderzoeksgeneesmiddel of gerichte therapie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of ipilimumab, anti-PD-1 of anti-PD-L1 immunotherapie binnen 8 weken na de onderzoeksbehandeling en/of bestraling therapie binnen 2 weken na de onderzoeksbehandeling.
10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
11. Weerbarstige misselijkheid en braken, intestinale malabsorptie of significante darmresectie die adequate absorptie verhindert of een onvermogen veroorzaakt om tabletten door te slikken.
12. Colitis ulcerosa, erosieve oesofagitis of gastritis, infectieuze of inflammatoire darmziekte, divertikels of andere gastro-intestinale aandoeningen die het risico op perforatie verhogen.

13. Een van de volgende zaken binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • hartinfarct,
    • ernstige/instabiele angina pectoris,
    • symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association graad ≥2),
    • cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval,
    • longembolie,
    • graad > 2 hypertensie niet onder controle door medicijnen.
14. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie ≥ graad 2 (NCI-CTCAE versie 4.03).
15. Gecorrigeerd QT-interval (cQT) ≥ 450 ms en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van normaal (LLN) of < 50% (scintigrafie of echografie).

16. Geschiedenis, risicofactor of retinale pathologie die het risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) verhoogt: bewijs van retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, of een voorgeschiedenis van netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie of retinale veneuze trombose. De risicofactoren voor RVO staan ​​hieronder vermeld:

    • Ongecontroleerd glaucoom met intraoculaire druk > 21 mm Hg,
    • Serumcholesterol ≥ Graad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyceridemie ≥ graad 2 (≥ 3,42 mmol/l),
    • Hyperglykemie (nuchter) ≥ Graad 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Ernstige of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, het vermogen van de patiënt om het protocol te volgen kunnen aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren.
18. Patiënten Onder voogdij of curatoren, rechtshandhaving, niet op de hoogte van de diagnose, niet in staat om de medische vereisten van de studie te volgen om geografische, sociale of psychische redenen.
19. Patiënten met een abnormale bloedelektrolyttest (Ca, Mg, K en Na) die niet gecorrigeerd kon worden.