Combinazione di vemurafenib e cobimetinib nel melanoma con mutazione BRAF con metastasi cerebrali (CONVERCE)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
2. Melanoma cutaneo metastatico confermato istologicamente, melanoma mucoso o melanoma di origine primaria sconosciuta (stadio IV).
3. Mutazione BRAFV600 documentata determinata in un centro ospedaliero specializzato nella genetica molecolare del cancro, certificato dall'istituto nazionale francese per il cancro (INCa).
4. Presenza di metastasi cerebrali (BM) per le quali la resezione chirurgica non è un'opzione terapeutica ragionevole ma che possono essere trattate con una terapia mirata, da decidere nell'incontro del team multidisciplinare di onco-dermatologia e/o neuro-oncologia (MDTM).
5. Almeno un midollo osseo misurabile in almeno una dimensione compresa tra 5 e 40 mm alla risonanza magnetica (MRI) con gadolinio (RECIST 1.1 modificato).
6. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un massimo di due terapie sistemiche durante la fase metastatica, ad eccezione di BRAF, inibitori della Map ERK Kinase (MEK) o extracellular signal Regulated Kinase (ERK) o pan-inibitori della tirosina chinasi (TKI); è consentita una precedente terapia con ipilimumab se i pazienti hanno documentato una progressione cerebrale 12 settimane dopo l'ultima iniezione del trattamento e se la risonanza magnetica conferma la progressione almeno 4 settimane dopo. Deve essere osservato un periodo di almeno 6 settimane tra l'ultima dose di ipilimumab e la prima somministrazione dei trattamenti in studio. È consentito un precedente trattamento con anti-morte cellulare programmata (PD)-1 o ligando anti-PD 1 (PD-L1).
7. Per i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia e/o intervento chirurgico per BM (coorti B e C) dimostrazione di una progressione significativa di almeno una lesione secondo i criteri RECIST 1.1, . dopo che sono trascorse almeno 4 settimane dal termine di questo trattamento e la risonanza magnetica all'inclusione deve dimostrare una progressione significativa di almeno una lesione secondo i criteri RECIST 1.1.
8. Pazienti con BM sintomatica o asintomatica.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali (grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), versione 4.03) del loro più recente trattamento sistemico o locale ( tranne l'alopecia).
11. Consenso informato firmato e datato prima di eseguire qualsiasi procedura che sia specifica per lo studio e che non sia una procedura (esami) condotta come parte della normale cura del paziente.
12. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.
13. Test di gravidanza su siero negativo entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio per le donne in età fertile. Le donne in età non fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa da ≥ 1 anno.
14. Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Metodi contraccettivi efficaci sono definiti come quelli che hanno un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, come gli impianti iniettabili combinati con contraccezione orale o dispositivi intrauterini, o come astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisce la compliance.
15. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica entro 14 giorni dalla somministrazione del trattamento:

Ematologici Leucociti > 2,0 x 109/L Neutrofili > 1,0 x 109/L Emoglobina (trasfusione consentita) > 9 g/dL Piastrine > 100 x 109/L Fegato Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (< 3,0 mg/ dL per pazienti con sindrome di Gilbert) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN se c'è metastasi epatica) Fosfatasi alcalina (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN se c'è metastasi epatiche o ossee) Rene Creatinina o clearance della creatinina < 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault)

Criteri di esclusione:

1. Melanoma uveale. I pazienti con melanoma mucoso o melanoma di origine primaria sconosciuta sono eleggibili se la mutazione BRAFV600 è confermata.
2. Coinvolgimento leptomeningeo sintomatico o diffuso.
3. Sintomi di pressione intracranica incontrollata. L'aumento della dose di corticosteroidi durante i 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio è un criterio di esclusione. I pazienti che ricevono corticosteroidi e i pazienti che presentano convulsioni intermittenti possono essere arruolati se la dose di corticosteroidi e trattamenti antiepilettici è rimasta stabile per almeno 2 settimane prima dell'inclusione.
4. Indicazione per interventi urgenti di neurochirurgia o radioterapia.
5. - Precedente tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati trattati per completare la remissione o leucemia linfoide cronica di stadio I non trattata.
6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Precedente trattamento con inibitori di BRAF, MEK o ERK o pan-TKI.
8. Somministrazione concomitante di eventuali terapie antitumorali diverse da quelle somministrate in questo studio.
9. Trattamento con qualsiasi farmaco citotossico e/o sperimentale o terapia mirata entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, o ipilimumab, immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 entro 8 settimane dal trattamento in studio e/o radioterapia terapia entro 2 settimane dal trattamento in studio.
10. Donne incinte o che allattano.
11. Nausea e vomito refrattari, malassorbimento intestinale o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato o causerebbe l'incapacità di deglutire le compresse.
12. Colite ulcerosa, esofagite erosiva o gastrite, malattia intestinale infettiva o infiammatoria, diverticoli o altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione.

13. Uno qualsiasi dei seguenti entro i 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio:

    • infarto miocardico,
    • angina grave/instabile,
    • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado New York Heart Association ≥2),
    • accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio,
    • embolia polmonare,
    • ipertensione di grado > 2 non controllata da farmaci.
14. Anamnesi o presenza di aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa ≥ grado 2 (NCI-CTCAE versione 4.03).
15. Intervallo QT corretto (cQT) ≥ 450 ms e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) o < 50% (scintigrafia o ecografia).

16. Anamnesi, fattore di rischio o patologia retinica che aumenta il rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR): evidenza di patologia retinica considerata un fattore di rischio per RVO o CSR, o anamnesi di distacco retinico, sieroso centrale corioretinopatia o trombosi venosa retinica. I fattori di rischio per RVO sono elencati di seguito:

    • Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mm Hg,
    • Colesterolo sierico ≥ Grado 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Iperglicemia (a digiuno) ≥ Grado 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Disturbi medici gravi o incontrollati che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del paziente di seguire il protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
18. Pazienti Sotto tutela o curatori, mantenimento della giustizia, non informati sulla diagnosi, impossibilitati a seguire i requisiti medici dello studio per motivi geografici, sociali o psichici.
19. Pazienti con test degli elettroliti nel sangue anormali (Ca, Mg, K e Na) che non è stato possibile correggere.