Vemurafenib og Cobimetinib kombination i BRAF muteret melanom med hjernemetastase (CONVERCE)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år.
2. Histologisk bekræftet metastatisk kutant melanom, slimhinde melanom eller melanom af ukendt primær oprindelse (stadium IV).
3. Dokumenteret BRAFV600-mutation bestemt på et hospitalscenter med speciale i kræftmolekylærgenetik, som er certificeret af det franske nationale cancerinstitut (INCa).
4. Tilstedeværelse af hjernemetastaser (BM), for hvilke kirurgisk resektion ikke er en rimelig behandlingsmulighed, men som kan være modtagelig for behandling med målrettet terapi, som skal besluttes på det onco-dermatologiske og/eller neuro-onkologiske multidisciplinære teammøde (MDTM).
5. Mindst én målbar BM i mindst én dimension mellem 5 og 40 mm på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med gadolinium (modificeret RECIST 1.1).
6. Patienter, der tidligere har modtaget maksimalt to systemiske terapier under den metastatiske fase, undtagen BRAF, Map ERK Kinase (MEK) eller Extracellular Signal Regulated Kinase (ERK) hæmmere eller tyrosinkinase pan-inhibitorer (TKI'er); forudgående behandling med ipilimumab er tilladt, hvis patienter har dokumenteret cerebral progression 12 uger efter sidste injektion af behandlingen, og hvis MR bekræfter progression mindst 4 uger senere. Der skal overholdes en periode på mindst 6 uger mellem den sidste dosis ipilimumab og den første administration af undersøgelsesbehandlingerne. Forudgående behandling med anti-programmeret celledød (PD)-1 eller anti-PD ligand 1 (PD-L1) er tilladt.
7. For patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling af hele hjernen eller strålekirurgi og/eller kirurgi for BM (kohorter B og C) påvisning af en signifikant progression af mindst én læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier, . efter at der er gået mindst 4 uger siden denne behandling er afsluttet, og MR ved inklusion skal påvise en signifikant progression på mindst én læsion i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
8. Patienter med symptomatisk eller asymptomatisk BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
10. Patienterne skal være kommet sig over alle bivirkninger (grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), version 4.03) af deres seneste systemiske eller lokale behandling ( undtagen alopeci).
11. Underskrevet og dateret informeret samtykke før udførelse af procedurer, der er specifikke for forsøget og ikke er procedurer (undersøgelser), der udføres som en del af normal patientbehandling.
12. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre forsøgsprocedurer.
13. Negativ serumgraviditetstest inden for 10 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen for kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de er kirurgisk sterile eller postmenopausale i ≥ 1 år.
14. Fertile mænd og kvinder skal anvende en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. Effektive præventionsmetoder defineres som dem, der har en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom injicerbare implantater kombineret med oral prævention eller intrauterine anordninger, eller som total abstinens i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer compliance.
15. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion inden for 14 dage efter administration af behandlingen:

Hæmatologiske leukocytter > 2,0 x 109/L Neutrofiler > 1,0 x 109/L Hæmoglobin (transfusion tilladt) > 9 g/dL Blodplader > 100 x 109/L Lever Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 3,0 mg/ dL for patienter med Gilbert syndrom) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, hvis der er levermetastase) Alkalisk fosfatase (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN, hvis der er lever- eller knoglemetastaser) Nyre-kreatinin eller kreatininclearance < 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault-formel)

Ekskluderingskriterier:

1. Uveal melanom. Patienter med slimhindemelanom eller melanom af ukendt primær oprindelse er kvalificerede, hvis BRAFV600-mutation er bekræftet.
2. Symptomatisk eller diffus leptomeningeal involvering.
3. Symptomer på ukontrolleret intrakranielt tryk. Forøgelse af kortikosteroiddosis i løbet af de 7 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen er et udelukkelseskriterium. Patienter, der får kortikosteroider, og patienter med intermitterende anfald kan inkluderes, hvis dosis af kortikosteroider og antiepileptiske behandlinger har været stabil i mindst 2 uger før inklusion.
4. Indikation for akut neurokirurgi eller strålebehandling.
5. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der er blevet behandlet til fuldstændig remission eller ubehandlet kronisk lymfoid leukæmi i stadium I.
6. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
7. Forudgående behandling med BRAF-, MEK- eller ERK-hæmmere eller pan-TKI'er.
8. Samtidig administration af andre anticancerterapier end dem, der blev administreret i denne undersøgelse.
9. Behandling med et hvilket som helst cytotoksisk og/eller forsøgslægemiddel eller målrettet terapi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi inden for 8 uger efter undersøgelsens behandling og/eller stråling behandling inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandlingen.
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Refraktær kvalme og opkastning, intestinal malabsorption eller betydelig tarmresektion, der ville forhindre tilstrækkelig absorption eller forårsage manglende evne til at sluge tabletter.
12. Colitis ulcerosa, erosiv esophagitis eller gastritis, infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom, divertikler eller andre gastrointestinale tilstande, der øger risikoen for perforering.

13. Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • myokardieinfarkt,
    • svær/ustabil angina,
    • symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association grad ≥2),
    • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald,
    • lungeemboli,
    • grad > 2 hypertension ikke kontrolleret af medicin.
14. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi ≥ grad 2 (NCI-CTCAE version 4.03).
15. Korrigeret QT (cQT) interval ≥ 450 ms og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre grænse for normal (LLN) eller < 50 % (scintigrafi eller ultralyd).

16. Anamnese, risikofaktor eller retinal patologi, der øger risikoen for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR): tegn på retinal patologi, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR, eller en historie med nethindeløsning, central serøs chorioretinopati eller retinal venetrombose. Risikofaktorerne for RVO er anført nedenfor:

    • Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mm Hg,
    • Serumkolesterol ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyceridæmi ≥ grad 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hyperglykæmi (fastende) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Alvorlige eller ukontrollerede medicinske lidelser, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, forringe patientens evne til at følge protokollen eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
18. Patienter under værgemål eller kuratorer, opretholdelse af retfærdighed, ikke-informeret om diagnose, ude af stand til at følge medicinske undersøgelseskrav af geografiske, sociale eller psykiske årsager.
19. Patienter med unormal blodelektrolyttest (Ca, Mg, K og Na), som ikke kunne korrigeres.