Vemurafenibin ja kobimetinibin yhdistelmä BRAF-mutatoituneessa melanoomassa, jossa on aivometastaasi (CONVERCE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat.
2. Histologisesti vahvistettu metastaattinen ihomelanooma, limakalvomelanooma tai melanooma, jonka primääristä alkuperää ei tunneta (vaihe IV).
3. Dokumentoitu BRAFV600-mutaatio, joka on määritetty syövän molekyyligenetiikkaan erikoistuneessa sairaalakeskuksessa, joka on Ranskan kansallisen syöpäinstituutin (INCa) sertifioima.
4. Aivometastaasien (BM) esiintyminen, joille kirurginen resektio ei ole kohtuullinen hoitovaihtoehto, mutta joita voidaan hoitaa kohdennetulla hoidolla, päätetään onkodermatologian ja/tai neuroonkologian monitieteisessä tiimikokouksessa (MDTM).
5. Vähintään yksi mitattava BM vähintään yhdessä ulottuvuudessa 5–40 mm magneettikuvauksessa (MRI) gadoliniumilla (muokattu RECIST 1.1).
6. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet korkeintaan kahta systeemistä hoitoa metastaattisen vaiheen aikana, paitsi BRAF-, Map ERK -kinaasi (MEK) tai Extracellular signal Regulated Kinase (ERK) -estäjät tai tyrosiinikinaasin pan-inhibiittorit (TKI:t); aiempi ipilimumabihoito on sallittu, jos potilaalla on dokumentoitu aivojen eteneminen 12 viikon kuluttua viimeisestä hoitoinjektiosta ja jos MRI vahvistaa etenemisen vähintään 4 viikkoa myöhemmin. Viimeisen ipilimumabiannoksen ja tutkimushoitojen ensimmäisen annon välillä on oltava vähintään 6 viikkoa. Aiempi hoito anti-ohjelmoidulla solukuolemalla (PD)-1 tai anti-PD-ligandilla 1 (PD-L1) on sallittu.
7. Potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin kokoaivojen sädehoitoa tai radiokirurgiaa ja/tai BM-leikkausta (kohortit B ja C) vähintään yhden leesion merkittävän etenemisen osoittaminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. sen jälkeen, kun tämän hoidon päättymisestä on kulunut vähintään 4 viikkoa, ja MRI:n sisällyttämisen yhteydessä on osoitettava vähintään yhden leesion merkittävä eteneminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
8. Potilaat, joilla on oireinen tai oireeton BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
10. Potilaiden on täytynyt toipua kaikista viimeisimmän systeemisen tai paikallisen hoidon sivuvaikutuksista (aste ≤ 1 National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE) version 4.03 mukaan) paitsi hiustenlähtö).
11. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ennen sellaisten toimenpiteiden suorittamista, jotka liittyvät tutkimukseen ja jotka eivät ole toimenpiteitä (tutkimuksia) osana normaalia potilaan hoitoa.
12. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia ja muita koemenettelyjä.
13. Negatiivinen seerumin raskaustesti 10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta hedelmällisessä iässä oleville naisille. Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla ≥ 1 vuoden ajan.
14. Hedelmällisten miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alhainen (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten injektoitavat implantit yhdistettynä suun kautta otettavaan ehkäisyyn tai kohdunsisäisiin välineisiin tai täydelliseksi raittiudeksi tapauksissa, joissa potilaan elämäntapa varmistaa hoitomyöntymisen.
15. Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta 14 päivän kuluessa hoidon antamisesta:

Hematologiset leukosyytit > 2,0 x 109/l Neutrofiilit > 1,0 x 109/l Hemoglobiini (siirto sallittu) > 9 g/dl Verihiutaleet > 100 x 109/l Maksa Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (< 3.0 mg/l) dL Gilbertin oireyhtymää sairastaville potilaille) Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, jos maksametastaasi) Alkalinen fosfataasi (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN, jos on maksa- tai luumetastaasit) Munuaisten kreatiniini- tai kreatiniinipuhdistuma < 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava)

Poissulkemiskriteerit:

1. Uveaalinen melanooma. Potilaat, joilla on limakalvomelanooma tai melanooma, jonka primääristä alkuperää ei tunneta, ovat kelvollisia, jos BRAFV600-mutaatio varmistuu.
2. Oireellinen tai diffuusi leptomeningeaalinen osallistuminen.
3. Hallitsemattoman kallonsisäisen paineen oireet. Kortikosteroidiannoksen lisääminen tutkimushoidon ensimmäistä annosta edeltäneiden 7 päivän aikana on poissulkemiskriteeri. Potilaat, jotka saavat kortikosteroideja ja potilaat, joilla on ajoittaisia ​​kohtauksia, voidaan ottaa mukaan, jos kortikosteroidien ja epilepsialääkkeiden annos on pysynyt vakaana vähintään 2 viikkoa ennen sisällyttämistä.
4. Käyttöaihe kiireelliseen neurokirurgiseen tai sädehoitoon.
5. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka on hoidettu täydelliseen remissioon tai hoitamaton vaiheen I krooninen lymfoidinen leukemia.
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
7. Aiempi hoito BRAF-, MEK- tai ERK-estäjillä tai pan-TKI-lääkkeillä.
8. Kaikkien muiden kuin tässä tutkimuksessa annettujen syöpähoitojen samanaikainen antaminen.
9. Hoito millä tahansa sytotoksisella ja/tai tutkimuslääkkeellä tai kohdennetulla hoidolla 4 viikon sisällä tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta tai ipilimumabi-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-immunoterapia 8 viikon sisällä tutkimushoidosta ja/tai säteilystä 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta.
10. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
11. Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, suoliston imeytymishäiriö tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen tai aiheuttaisi kyvyttömyyden niellä tabletteja.
12. Haavainen paksusuolitulehdus, erosiivinen esofagiitti tai gastriitti, tarttuva tai tulehduksellinen suolistosairaus, divertikulaatio tai muu maha-suolikanavan sairaus, joka lisää perforaatioriskiä.

13. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • sydäninfarkti,
    • vaikea/epästabiili angina,
    • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥2),
    • aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus,
    • keuhkoveritulppa,
    • asteen > 2 verenpainetauti, jota ei hallita lääkkeillä.
14. Kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmihäiriö ≥ asteen 2 tai esiintyminen (NCI-CTCAE versio 4.03).
15. Korjattu QT-aika (cQT) ≥ 450 ms ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle normaalin alarajan (LLN) tai < 50 % (skintigrafia tai ultraääni).

16. Historia, riskitekijä tai verkkokalvon patologia, joka lisää verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosisen retinopatian (CSR) riskiä: näyttöä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, tai verkkokalvon irtoaminen, keskusseroottinen korioretinopatia tai verkkokalvon laskimotukos. RVO:n riskitekijät on lueteltu alla:

    • Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on > 21 mm Hg,
    • Seerumin kolesteroli ≥ Grade 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyseridemia ≥ asteen 2 (≥ 3,42 mmol/l),
    • Hyperglykemia (paasto) ≥ aste 2 (≥ 8,9 mmol/l).
17. Vakavat tai hallitsemattomat sairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää potilaan kykyä noudattaa protokollaa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
18. Potilaat huoltajina tai kuraattorina, oikeuden ylläpitäminen, diagnoosista tietämättömiä, kyvyttömiä noudattamaan tutkimuslääketieteellisiä vaatimuksia maantieteellisistä, sosiaalisista tai psyykkisistä syistä.
19. Potilaat, joilla on epänormaali veren elektrolyyttiarvo (Ca, Mg, K ja Na), joita ei voitu korjata.