Kombination von Vemurafenib und Cobimetinib bei BRAF-mutiertem Melanom mit Hirnmetastasierung (CONVERCE)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
2. Histologisch bestätigtes metastasiertes Hautmelanom, Schleimhautmelanom oder Melanom unbekannter primärer Herkunft (Stadium IV).
3. Dokumentierte BRAFV600-Mutation, bestimmt in einem Krankenhauszentrum, das auf die Molekulargenetik von Krebs spezialisiert ist und vom französischen Nationalen Krebsinstitut (INCa) zertifiziert ist.
4. Vorhandensein von Hirnmetastasen (BM), für die eine chirurgische Resektion keine sinnvolle Behandlungsoption darstellt, die aber möglicherweise einer Behandlung mit einer gezielten Therapie zugänglich sind, die in der multidisziplinären Teambesprechung für Onkodermatologie und/oder Neuroonkologie (MDTM) entschieden werden muss.
5. Mindestens ein messbarer BM in mindestens einer Dimension zwischen 5 und 40 mm mittels Magnetresonanztomographie (MRT) mit Gadolinium (modifiziertes RECIST 1.1).
6. Patienten, die zuvor während der Metastasierungsphase maximal zwei systemische Therapien erhalten haben, mit Ausnahme von BRAF-, Map ERK Kinase (MEK)- oder extrazellulär signalregulierten Kinase (ERK)-Inhibitoren oder Tyrosinkinase-Pan-Inhibitoren (TKIs); Eine vorherige Ipilimumab-Therapie ist zulässig, wenn Patienten 12 Wochen nach der letzten Behandlungsinjektion eine zerebrale Progression dokumentiert haben und wenn die MRT die Progression mindestens 4 Wochen später bestätigt. Zwischen der letzten Ipilimumab-Dosis und der ersten Verabreichung der Studienmedikamente muss ein Zeitraum von mindestens 6 Wochen eingehalten werden. Eine vorherige Behandlung mit Anti-Programmierter Zelltod (PD)-1 oder Anti-PD-Ligand 1 (PD-L1) ist zulässig.
7. Für Patienten, die zuvor eine Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie und/oder eine Operation wegen BM erhalten haben (Kohorten B und C), Nachweis einer signifikanten Progression von mindestens einer Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien, . nachdem seit dem Ende dieser Behandlung mindestens 4 Wochen vergangen sind und die MRT zum Zeitpunkt der Aufnahme ein signifikantes Fortschreiten von mindestens einer Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien zeigen muss.
8. Patienten mit symptomatischem oder asymptomatischem BM.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Die Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen (Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), Version 4.03) ihrer letzten systemischen oder lokalen Behandlung erholt haben ( außer Alopezie).
11. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung vor der Durchführung von Verfahren, die spezifisch für die Studie sind und keine Verfahren (Untersuchungen) sind, die im Rahmen der normalen Patientenversorgung durchgeführt werden.
12. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Testverfahren einzuhalten.
13. Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung für Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie seit ≥ 1 Jahr chirurgisch unfruchtbar oder postmenopausal sind.
14. Fruchtbare Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Als wirksame Verhütungsmethoden gelten solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine geringe Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) aufweisen, wie z. B. injizierbare Implantate in Kombination mit oraler Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessaren, oder als völlige Abstinenz in Fällen, in denen dies der Fall ist Der Lebensstil des Patienten gewährleistet die Compliance.
15. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung der Behandlung:

Hämatologische Leukozyten > 2,0 x 109/L Neutrophile > 1,0 x 109/L Hämoglobin (Transfusion erlaubt) > 9 g/dl Blutplättchen > 100 x 109/L Leber Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 3,0 mg/dL) dL für Patienten mit Gilbert-Syndrom) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen) Alkalische Phosphatase (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN, falls vorhanden). Leber- oder Knochenmetastasen) Niere Kreatinin oder Kreatinin-Clearance < 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)

Ausschlusskriterien:

1. Aderhautmelanom. Patienten mit Schleimhautmelanom oder Melanom unbekannter primärer Herkunft sind teilnahmeberechtigt, wenn die BRAFV600-Mutation bestätigt wird.
2. Symptomatische oder diffuse leptomeningeale Beteiligung.
3. Symptome eines unkontrollierten Hirndrucks. Eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis während der 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ist ein Ausschlusskriterium. Patienten, die Kortikosteroide erhalten, und Patienten mit intermittierenden Anfällen können aufgenommen werden, wenn die Dosis der Kortikosteroide und antiepileptischen Behandlungen vor der Aufnahme mindestens 2 Wochen lang stabil war.
4. Indikation für dringende Neurochirurgie oder Strahlentherapie.
5. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die bis zur vollständigen Remission behandelt wurden, oder unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium I.
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
7. Vorherige Behandlung mit BRAF-, MEK- oder ERK-Inhibitoren oder Pan-TKIs.
8. Gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien als der in dieser Studie verabreichten.
9. Behandlung mit einem Zytostatikum und/oder Prüfpräparat oder einer gezielten Therapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Ipilimumab, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Immuntherapie innerhalb von 8 Wochen nach der Studienbehandlung und/oder Bestrahlung Therapie innerhalb von 2 Wochen nach der Studienbehandlung.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption im Darm oder erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption verhindern oder dazu führen würde, dass die Tabletten nicht geschluckt werden können.
12. Colitis ulcerosa, erosive Ösophagitis oder Gastritis, infektiöse oder entzündliche Darmerkrankungen, Divertikel oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die das Risiko einer Perforation erhöhen.

13. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

    • Herzinfarkt,
    • schwere/instabile Angina pectoris,
    • symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥2),
    • zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall,
    • Lungenembolie,
    • Hypertonie Grad > 2, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann.
14. Anamnese oder Vorliegen einer klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Arrhythmie ≥ Grad 2 (NCI-CTCAE Version 4.03).
15. Korrigiertes QT-Intervall (cQT) ≥ 450 ms und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der unteren Normgrenze (LLN) oder < 50 % (Szintigraphie oder Ultraschall).

16. Anamnese, Risikofaktor oder Netzhautpathologie, die das Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) erhöht: Hinweise auf eine Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, oder eine Vorgeschichte einer Netzhautablösung, zentrale seröse Retinopathie Chorioretinopathie oder Netzhautvenenthrombose. Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt:

    • Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mm Hg,
    • Serumcholesterin ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyceridämie ≥ Grad 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hyperglykämie (nüchtern) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Patienten, das Protokoll zu befolgen, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
18. Patienten unter Vormundschaft oder Betreuern, Wahrung der Gerechtigkeit, nicht über die Diagnose informiert, aus geografischen, sozialen oder psychischen Gründen nicht in der Lage, den medizinischen Anforderungen des Studiums nachzukommen.
19. Patienten mit abnormalen Blutelektrolytwerten (Ca, Mg, K und Na), die nicht korrigiert werden konnten.