Vemurafenib och Cobimetinib Kombination i BRAF muterat melanom med hjärnmetastaser (CONVERCE)

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor ≥ 18 år.
2. Histologiskt bekräftat metastaserande kutant melanom, slemhinnemelanom eller melanom av okänt primärt ursprung (stadium IV).
3. Dokumenterad BRAFV600-mutation fastställd på ett sjukhuscentrum specialiserat på cancers molekylära genetik som är certifierat av det franska nationella cancerinstitutet (INCa).
4. Förekomst av hjärnmetastaser (BM) för vilka kirurgisk resektion inte är ett rimligt behandlingsalternativ men som kan vara mottagligt för behandling med målinriktad terapi, vilket beslutas i det onco-dermatologiska och/eller neuro-onkologiska multidisciplinära teammötet (MDTM).
5. Minst en mätbar BM i minst en dimension mellan 5 och 40 mm på magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadolinium (modifierad RECIST 1.1).
6. Patienter som tidigare har fått maximalt två systemiska terapier under den metastatiska fasen, förutom BRAF, Map ERK Kinase (MEK) eller Extracellular Signal Regulated Kinase (ERK)-hämmare eller tyrosinkinas-pan-inhibitorer (TKIs); Tidigare behandling med ipilimumab är tillåten om patienter har dokumenterat cerebral progression 12 veckor efter den sista injektionen av behandlingen och om MRT bekräftar progression minst 4 veckor senare. En period på minst 6 veckor måste observeras mellan den sista dosen av ipilimumab och den första administreringen av studiebehandlingarna. Tidigare behandling med antiprogrammerad celldöd (PD)-1 eller anti-PD-ligand 1 (PD-L1) är tillåten.
7. För patienter som tidigare har fått strålbehandling av hela hjärnan eller strålkirurgi och/eller operation för BM (kohorter B och C) påvisande av en signifikant progression av minst en lesion enligt RECIST 1.1-kriterier, . efter att minst 4 veckor har förflutit sedan denna behandling avslutades, och MRT vid inkludering måste visa en signifikant progression av minst en lesion enligt RECIST 1.1-kriterier.
8. Patienter med symtomatisk eller asymtomatisk BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
10. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (grad ≤ 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), version 4.03) av sin senaste systemiska eller lokala behandling ( förutom alopeci).
11. Undertecknat och daterat informerat samtycke innan några förfaranden som är specifika för prövningen utförs och inte är förfaranden (undersökningar) som utförs som en del av normal patientvård.
12. Patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra prövningsprocedurer.
13. Negativt serumgraviditetstest inom 10 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen för kvinnor i fertil ålder. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas om de är kirurgiskt sterila eller postmenopausala i ≥ 1 år.
14. Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Effektiva preventivmetoder definieras som de som har en låg misslyckandefrekvens (dvs. mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, såsom injicerbara implantat i kombination med oral preventivmetod eller intrauterina anordningar, eller som total abstinens i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet.
15. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion inom 14 dagar efter administrering av behandlingen:

Hematologiska leukocyter > 2,0 x 109/L Neutrofiler > 1,0 x 109/L Hemoglobin (transfusion tillåten) > 9 g/dL Trombocyter > 100 x 109/L Lever Total bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) (< 3,0 mg/ dL för patienter med Gilberts syndrom) Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN om det finns levermetastaser) Alkaliskt fosfatas (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN om det finns lever- eller benmetastaser) Njure Kreatinin Eller kreatininclearance < 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel)

Exklusions kriterier:

1. Uveal melanom. Patienter med slemhinnemelanom eller melanom av okänt primärt ursprung är berättigade om BRAFV600-mutation bekräftas.
2. Symtomatisk eller diffus leptomeningeal involvering.
3. Symtom på okontrollerat intrakraniellt tryck. Att öka kortikosteroiddosen under de 7 dagarna före den första dosen av studiebehandlingen är ett uteslutningskriterium. Patienter som får kortikosteroider och patienter som uppvisar intermittenta anfall kan inkluderas om dosen av kortikosteroider och antiepileptika har varit stabil i minst 2 veckor före inkludering.
4. Indikation för akut neurokirurgi eller strålbehandling.
5. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som har behandlats för fullständig remission eller obehandlad kronisk lymfoid leukemi stadium I.
6. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
7. Tidigare behandling med BRAF-, MEK- eller ERK-hämmare eller pan-TKI.
8. Samtidig administrering av andra anticancerterapier än de som administreras i denna studie.
9. Behandling med valfritt cytotoxiskt och/eller prövningsläkemedel eller riktad terapi inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen, eller ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi inom 8 veckor efter studiebehandlingen och/eller strålningen behandling inom 2 veckor efter studiebehandlingen.
10. Gravida eller ammande kvinnor.
11. Refraktärt illamående och kräkningar, intestinal malabsorption eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption eller orsaka oförmåga att svälja tabletter.
12. Ulcerös kolit, erosiv esofagit eller gastrit, infektiös eller inflammatorisk tarmsjukdom, divertikler eller andra gastrointestinala tillstånd som ökar risken för perforering.

13. Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • hjärtinfarkt,
    • svår/instabil angina,
    • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association grad ≥2),
    • cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack,
    • lungemboli,
    • grad > 2 hypertoni som inte kontrolleras av mediciner.
14. Historik eller förekomst av kliniskt signifikant ventrikulär eller atriell arytmi ≥ grad 2 (NCI-CTCAE version 4.03).
15. Korrigerat QT (cQT) intervall ≥ 450 ms och vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre normalgränsen (LLN) eller < 50 % (scintigrafi eller ultraljud).

16. Anamnes, riskfaktor eller retinal patologi som ökar risken för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR): tecken på retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR, eller en historia av retinal avlossning, central serös korioretinopati eller retinal ventrombos. Riskfaktorerna för RVO är listade nedan:

    • Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21 mm Hg,
    • Serumkolesterol ≥ Grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyceridemi ≥ grad 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hyperglykemi (fastande) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra patientens förmåga att följa protokollet eller störa tolkningen av studieresultaten.
18. Patienter under förmynderskap eller kuratorer, upprätthållande av rättvisa, oinformerade om diagnos, oförmögna att följa studier medicinska krav av geografiska, sociala eller psykiska skäl.
19. Patienter med onormalt blodelektrolyttest (Ca, Mg, K och Na) som inte kunde korrigeras.