Vemurafenib és kobimetinib kombináció BRAF mutált melanomában agyi áttétekkel (CONVERCE)

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők ≥ 18 éves kor felett.
2. Szövettanilag igazolt áttétes bőr melanoma, nyálkahártya melanoma vagy ismeretlen elsődleges eredetű melanoma (IV. stádium).
3. Dokumentált BRAFV600 mutáció, amelyet a rák molekuláris genetikájára szakosodott kórházi központban határoztak meg, amelyet a Francia Nemzeti Rákkutató Intézet (INCa) tanúsított.
4. Agyi metasztázisok (BM) jelenléte, amelyeknél a műtéti reszekció nem ésszerű kezelési lehetőség, de célzott terápiával kezelhető, az onkodermatológiai és/vagy neuro-onkológiai multidiszciplináris csapattalálkozón (MDTM) kell dönteni.
5. Legalább egy mérhető BM legalább egy 5 és 40 mm közötti dimenzióban mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) gadoliniummal (módosított RECIST 1.1).
6. Azok a betegek, akik korábban legfeljebb két szisztémás terápiát kaptak a metasztatikus fázisban, kivéve a BRAF-ot, a Map ERK kinázt (MEK) vagy az Extracelluláris szignál szabályozott kináz (ERK) gátlókat vagy a tirozin kináz pán-inhibitorokat (TKI); előzetes ipilimumab-terápia megengedett, ha a betegek agyi progresszióját 12 héttel a kezelés utolsó injekciója után dokumentálták, és ha az MRI legalább 4 héttel később megerősíti a progressziót. Az ipilimumab utolsó adagja és a vizsgálati kezelések első beadása között legalább 6 hetes időszakot kell betartani. Az anti-programozott sejthalál (PD)-1 vagy anti-PD ligand 1 (PD-L1) előzetes kezelés megengedett.
7. Azon betegek esetében, akik korábban teljes agyi sugárkezelést vagy sugársebészeti beavatkozást és/vagy BM-műtétet kaptak (B és C kohorsz), legalább egy lézió szignifikáns progressziójának kimutatása a RECIST 1.1 kritériumok szerint. legalább 4 hét elteltével a kezelés befejezése óta, és a felvételkor végzett MRI-nek legalább egy lézió szignifikáns progresszióját kell kimutatnia a RECIST 1.1 kritériumok szerint.
8. Tünetmentes vagy tünetmentes BM-ben szenvedő betegek.
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
10. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a legutóbbi szisztémás vagy helyi kezelésük összes mellékhatásából (a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai, az NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE) 4.03-as verziója szerint ≤ 1-es fokozat) kivéve az alopeciát).
11. Aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés a vizsgálatra jellemző olyan eljárások elvégzése előtt, amelyek nem a normál betegellátás részeként végzett eljárások (vizsgálatok).
12. Azok a betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett viziteket, a kezelési ütemtervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
13. Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül fogamzóképes korú nőknél. Nem fogamzóképes nők is beszámíthatók, ha műtétileg sterilek vagy posztmenopauzában vannak ≥ 1 évig.
14. A termékeny férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 6 hónapig. Hatékony fogamzásgátlási módszernek minősülnek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenségi arányt mutatnak (azaz kevesebb, mint évi 1%), mint például az orális fogamzásgátlással vagy méhen belüli eszközökkel kombinált injekciós implantátumok, vagy teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést.
15. Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkció a kezelés megkezdését követő 14 napon belül:

Hematológiai leukociták > 2,0 x 109/l Neutrophil > 1,0 x 109/l Hemoglobin (transzfúzió megengedett) > 9 g/dl Thrombocyta > 100 x 109/l Máj Összes bilirubin < 1,5 x a normál felső határa (ULN) (< 3. dL Gilbert-szindrómás betegeknél) Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, ha májmetasztázis van) Alkalikus foszfatáz (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN, ha van máj- vagy csontmetasztázis) Vese kreatinin vagy kreatinin clearance < 1,5 x ULN ≥ 40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet)

Kizárási kritériumok:

1. Uveális melanoma. Nyálkahártya-melanómás vagy ismeretlen elsődleges eredetű melanomában szenvedő betegek jogosultak a BRAFV600 mutáció megerősítésére.
2. Tünetekkel járó vagy diffúz leptomeningealis érintettség.
3. Az ellenőrizetlen koponyaűri nyomás tünetei. A kortikoszteroid dózisának növelése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül kizárási feltétel. Kortikoszteroidokat kapó betegek és időszakos görcsrohamokban szenvedő betegek bevonhatók, ha a kortikoszteroidok és az epilepszia elleni kezelések dózisa a felvétel előtt legalább 2 hétig stabil volt.
4. Sürgős idegsebészet vagy sugárterápia indikációja.
5. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a lokálisan gyógyítható daganatokat, amelyeket teljes remisszióig kezeltek vagy a kezeletlen I. stádiumú krónikus limfoid leukémiát.
6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
7. Előzetes kezelés BRAF-, MEK- vagy ERK-gátlókkal vagy pan-TKI-kkal.
8. Bármilyen rákellenes terápia egyidejű alkalmazása, kivéve az ebben a vizsgálatban alkalmazottakat.
9. Kezelés bármely citotoxikus és/vagy vizsgálati gyógyszerrel vagy célzott terápiával a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül, vagy ipilimumab, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 immunterápia a vizsgálati kezelést és/vagy besugárzást követő 8 héten belül a vizsgálati kezelést követő 2 héten belül.
10. Terhes vagy szoptató nők.
11. Tűzálló hányinger és hányás, bélrendszeri felszívódási zavar vagy jelentős béleltávolítás, amely megakadályozza a megfelelő felszívódást vagy a tabletta lenyelésének képtelenségét.
12. Colitis ulcerosa, erozív nyelőcsőgyulladás vagy gyomorhurut, fertőző vagy gyulladásos bélbetegség, diverticula vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapot, amely növeli a perforáció kockázatát.

13. Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • miokardiális infarktus,
    • súlyos/instabil angina,
    • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozata ≥2),
    • cerebrovaszkuláris baleset vagy átmeneti ischaemiás roham,
    • tüdőembólia,
    • 2. fokozatú, gyógyszerekkel nem szabályozott hipertónia.
14. Klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari arrhythmia anamnézisében vagy jelenléte ≥ 2. fokozat (NCI-CTCAE Version 4.03).
15. A korrigált QT (cQT) intervallum ≥ 450 ms és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál alsó határa alatt (LLN) vagy < 50% (szcintigráfia vagy ultrahang).

16. A kórelőzmény, kockázati tényező vagy retina patológia, amely növeli a retina véna elzáródásának (RVO) vagy a centrális savós retinopátia (CSR) kockázatát: a retina patológiájának bizonyítéka, amelyet az RVO vagy CSR kockázati tényezőjének tekintenek, vagy a kórtörténetben előfordult retinaleválás, központi savós chorioretinopathia vagy retina vénás trombózis. Az RVO kockázati tényezőit az alábbiakban soroljuk fel:

    • Nem kontrollált glaukóma 21 Hgmm feletti szemnyomással,
    • Szérum koleszterin ≥ 2. fokozat (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hipertrigliceridémia ≥ 2. fokozat (≥ 3,42 mmol/l),
    • Hiperglikémia (éhgyomri) ≥ 2. fokozat (≥ 8,9 mmol/L).
17. Súlyos vagy nem kontrollált egészségügyi rendellenességek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, ronthatják a beteg protokollkövetési képességét, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.
18. Gyámság vagy gondnokság alatt álló betegek, az igazságszolgáltatás fenntartása, a diagnózisról nem tájékozódtak, földrajzi, szociális vagy pszichés okok miatt nem tudják követni a tanulmányi egészségügyi követelményeket.
19. Betegek, akiknél a vér elektrolit-vizsgálata (Ca, Mg, K és Na) kóros, amelyet nem lehetett korrigálni.