Комбинация вемурафениба и кобиметиниба при меланоме с мутацией BRAF и метастазами в головной мозг (CONVERCE)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
2. Гистологически подтвержденная метастатическая меланома кожи, слизистая меланома или меланома неизвестного первичного происхождения (стадия IV).
3. Документированная мутация BRAFV600 определена в больничном центре, специализирующемся на молекулярной генетике рака, сертифицированном французским национальным институтом рака (INCa).
4. Наличие метастазов в головной мозг (BM), для которых хирургическая резекция не является разумным вариантом лечения, но которые могут поддаваться лечению с помощью таргетной терапии, должно быть решено на совещании междисциплинарной группы онкодерматологов и / или нейроонкологов (MDTM).
5. По крайней мере, один поддающийся измерению BM по крайней мере в одном измерении от 5 до 40 мм на магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием (модифицированный RECIST 1.1).
6. Пациенты, ранее получавшие максимум две системные терапии во время метастатической фазы, за исключением BRAF, Map ERK киназы (MEK) или ингибиторов киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), или пан-ингибиторов тирозинкиназы (TKI); Предварительная терапия ипилимумабом разрешена, если у пациентов задокументировано прогрессирование головного мозга через 12 недель после последней инъекции препарата и если МРТ подтверждает прогрессирование по крайней мере через 4 недели. Между введением последней дозы ипилимумаба и первым введением исследуемого препарата должно пройти не менее 6 недель. Допускается предварительное лечение антипрограммируемой гибелью клеток (PD)-1 или анти-PD-лигандом 1 (PD-L1).
7. Для пациентов, ранее получавших лучевую терапию всего головного мозга или радиохирургию и/или операцию по поводу BM (группы B и C), демонстрация значительного прогрессирования по крайней мере одного поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1, . по прошествии не менее 4 недель с момента окончания этого лечения, и МРТ при включении должна продемонстрировать значительное прогрессирование по крайней мере одного поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1.
8. Пациенты с симптоматическим или бессимптомным БМ.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
10. Пациенты должны были избавиться от всех побочных эффектов (степень ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, Общими критериями токсичности NCI для нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.03) их последнего системного или местного лечения ( кроме алопеции).
11. Подписанное и датированное информированное согласие перед проведением любых процедур, характерных для исследования и не являющихся процедурами (обследованиями), проводимыми в рамках обычного ухода за пациентом.
12. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры.
13. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 10 дней после приема первой дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
14. Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые имеют низкую частоту неудач (т.е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, инъекционные имплантаты в сочетании с оральной контрацепцией или внутриматочными спиралями, или как полное воздержание в случаях, когда образ жизни пациента обеспечивает комплаентность.
15. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция в течение 14 дней после начала лечения:

Гематологические показатели Лейкоциты > 2,0 x 109/л Нейтрофилы > 1,0 x 109/л Гемоглобин (разрешено переливание) > 9 г/дл Тромбоциты > 100 x 109/л Печень Общий билирубин < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (< 3,0 мг/дл) дл пациентов с синдромом Жильбера) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 х ВГН (< 5 х ВГН, если есть метастазы в печень) Щелочная фосфатаза (ЩФ) < 3 х ВГН (< 5 х ВГН, если есть метастазы в печень или кости) Креатинин в почках или клиренс креатинина < 1,5 x ВГН ≥ 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)

Критерий исключения:

1. Увеальная меланома. Пациенты со слизистой меланомой или меланомой неизвестного первичного происхождения имеют право на участие, если подтверждена мутация BRAFV600.
2. Симптоматическое или диффузное лептоменингеальное поражение.
3. Симптомы неконтролируемого внутричерепного давления. Критерием исключения является повышение дозы кортикостероидов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие кортикостероиды, и пациенты с прерывистыми припадками могут быть включены в исследование, если доза кортикостероидов и противоэпилептических средств оставалась стабильной в течение как минимум 2 недель до включения.
4. Показания к неотложной нейрохирургии или лучевой терапии.
5. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местно излечимых видов рака, которые лечились до полной ремиссии или нелеченого хронического лимфолейкоза I стадии.
6. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Предшествующее лечение ингибиторами BRAF, MEK или ERK или пан-TKI.
8. Одновременное применение любых противоопухолевых препаратов, кроме тех, что применялись в этом исследовании.
9. Лечение любым цитотоксическим и/или исследуемым препаратом или таргетная терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата или ипилимумаб, иммунотерапия анти-PD-1 или анти-PD-L1 в течение 8 недель после исследуемого лечения и/или лучевая терапия терапии в течение 2 недель после начала лечения.
10. Беременные или кормящие женщины.
11. Рефрактерная тошнота и рвота, кишечная мальабсорбция или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию или вызывающая неспособность глотать таблетки.
12. Язвенный колит, эрозивный эзофагит или гастрит, инфекционное или воспалительное заболевание кишечника, дивертикулы или другие заболевания желудочно-кишечного тракта, повышающие риск перфорации.

13. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • инфаркт миокарда,
    • тяжелая/нестабильная стенокардия,
    • симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс ≥2 по классификации New York Heart Association),
    • нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака,
    • легочная эмболия,
    • артериальная гипертензия > 2 степени, не контролируемая медикаментами.
14. История или наличие клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии ≥ степени 2 (NCI-CTCAE, версия 4.03).
15. Скорректированный интервал QT (cQT) ≥ 450 мс и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы (НГН) или < 50% (сцинтиграфия или УЗИ).

16. Анамнез, фактор риска или патология сетчатки, увеличивающая риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР): признаки патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС или ЦСР, или наличие в анамнезе отслойки сетчатки, центральной серозной ретинопатии хориоретинопатия или тромбоз вен сетчатки. Факторы риска РВО перечислены ниже:

    • Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.,
    • Холестерин сыворотки ≥ 2 степени (≥ 7,75 ммоль/л),
    • Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени (≥ 3,42 ммоль/л),
    • Гипергликемия (натощак) ≥ 2 степени (≥ 8,9 ммоль/л).
17. Серьезные или неконтролируемые медицинские расстройства, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность пациента следовать протоколу или помешать интерпретации результатов исследования.
18. Пациенты, находящиеся под опекой или попечителями, поддержание правосудия, не информированные о диагнозе, неспособные выполнять медицинские требования к учебе по географическим, социальным или психическим причинам.
19. Пациенты с ненормальным электролитным анализом крови (Ca, Mg, K и Na), который не поддается коррекции.