Combinação de vemurafenibe e cobimetinibe em melanoma com mutação BRAF com metástase cerebral (CONVERCE)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
2. Melanoma cutâneo metastático confirmado histologicamente, melanoma mucoso ou melanoma de origem primária desconhecida (estágio IV).
3. Mutação BRAFV600 documentada determinada em um centro hospitalar especializado em genética molecular do câncer certificado pelo Instituto Nacional do Câncer da França (INCa).
4. Presença de Metástases Cerebrais (BM) para as quais a ressecção cirúrgica não é uma opção de tratamento razoável, mas que pode ser passível de tratamento com terapia direcionada, a ser decidida na reunião da equipe multidisciplinar de oncodermatologia e/ou neuro-oncologia (MDTM).
5. Pelo menos uma MO mensurável em pelo menos uma dimensão entre 5 e 40 mm na ressonância magnética (RM) com gadolínio (RECIST 1.1 modificado).
6. Pacientes que receberam anteriormente no máximo duas terapias sistêmicas durante a fase metastática, exceto BRAF, Map ERK Kinase (MEK) ou inibidores de sinal extracelular regulado por quinase (ERK) ou pan-inibidores de tirosina quinase (TKIs); A terapia prévia com ipilimumabe é permitida se os pacientes tiverem progressão cerebral documentada 12 semanas após a última injeção de tratamento e se a ressonância magnética confirmar a progressão pelo menos 4 semanas depois. Um período de pelo menos 6 semanas deve ser observado entre a última dose de ipilimumabe e a primeira administração dos tratamentos do estudo. O tratamento prévio com anti-morte celular programada (PD)-1 ou ligante anti-PD 1 (PD-L1) é permitido.
7. Para pacientes que receberam radioterapia anterior de todo o cérebro ou radiocirurgia e/ou cirurgia para MO (coortes B e C) demonstração de uma progressão significativa de pelo menos uma lesão de acordo com os critérios RECIST 1.1, . após pelo menos 4 semanas decorridos desde o término deste tratamento, e a RM na inclusão deve demonstrar uma progressão significativa de pelo menos uma lesão de acordo com os critérios RECIST 1.1.
8. Pacientes com MB sintomática ou assintomática.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Os pacientes devem ter se recuperado de todos os efeitos colaterais (grau ≤ 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), versão 4.03) de seu tratamento sistêmico ou local mais recente ( exceto alopecia).
11. Consentimento informado assinado e datado antes de realizar quaisquer procedimentos que sejam específicos do estudo e não sejam procedimentos (exames) realizados como parte do atendimento normal ao paciente.
12. Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
13. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 10 dias após a primeira dose do tratamento do estudo para mulheres em idade reprodutiva. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas por ≥ 1 ano.
14. Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que têm uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, como implantes injetáveis ​​combinados com contracepção oral ou dispositivos intra-uterinos, ou como abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão.
15. Função hematológica, renal e hepática adequadas dentro de 14 dias após a administração do tratamento:

Leucócitos hematológicos > 2,0 x 109/L Neutrófilos > 1,0 x 109/L Hemoglobina (transfusão permitida) > 9 g/dL Plaquetas > 100 x 109/L Fígado Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (< 3,0 mg/ dL para pacientes com síndrome de Gilbert) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN se houver metástase hepática) Fosfatase alcalina (ALP) < 3 x LSN (< 5 x LSN se houver metástase hepática ou óssea) Creatinina renal Ou depuração de creatinina < 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)

Critério de exclusão:

1. Melanoma uveal. Pacientes com melanoma mucoso ou melanoma de origem primária desconhecida são elegíveis se a mutação BRAFV600 for confirmada.
2. Envolvimento leptomeníngeo sintomático ou difuso.
3. Sintomas de pressão intracraniana descontrolada. O aumento da dose de corticosteroide durante os 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo é um critério de exclusão. Pacientes recebendo corticosteroides e pacientes apresentando convulsões intermitentes podem ser inscritos se a dose de corticosteroides e tratamentos antiepilépticos permanecerem estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inclusão.
4. Indicação para neurocirurgia ou radioterapia urgente.
5. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram tratados para remissão completa ou leucemia linfoide crônica estágio I não tratada.
6. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Tratamento prévio com inibidores BRAF, MEK ou ERK ou pan-TKIs.
8. Administração concomitante de quaisquer terapias anticancerígenas além daquelas administradas neste estudo.
9. Tratamento com qualquer medicamento citotóxico e/ou experimental ou terapia direcionada dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, ou ipilimumabe, imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dentro de 8 semanas após o tratamento e/ou radiação do estudo terapia dentro de 2 semanas após o tratamento do estudo.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Náuseas e vômitos refratários, má absorção intestinal ou ressecção intestinal significativa que impeça a absorção adequada ou cause incapacidade de engolir os comprimidos.
12. Colite ulcerativa, esofagite erosiva ou gastrite, doença intestinal infecciosa ou inflamatória, divertículos ou outra condição gastrointestinal que aumente o risco de perfuração.

13. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo:

    • infarto do miocárdio,
    • angina grave/instável,
    • insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau ≥2 da New York Heart Association),
    • acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório,
    • embolia pulmonar,
    • hipertensão grau > 2 não controlada por medicamentos.
14. História ou presença de arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa ≥ grau 2 (NCI-CTCAE Versão 4.03).
15. Intervalo QT corrigido (cQT) ≥ 450 ms e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior do normal (LLN) ou < 50% (cintilografia ou ultrassonografia).

16. História, fator de risco ou patologia retiniana que aumenta o risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR): evidência de patologia retiniana que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, ou história de descolamento da retina, descolamento seroso central coriorretinopatia ou trombose venosa da retina. Os fatores de risco para RVO estão listados abaixo:

    • Glaucoma não controlado com pressões intraoculares > 21 mm Hg,
    • Colesterol sérico ≥ Grau 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hiperglicemia (jejum) ≥ Grau 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Distúrbios médicos graves ou não controlados que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do paciente de seguir o protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
18. Pacientes sob tutela ou curadores, manutenção da justiça, não informados sobre o diagnóstico, impossibilitados de seguir estudo por demanda médica por motivos geográficos, sociais ou psíquicos.
19. Pacientes com teste de eletrólitos sanguíneos anormais (Ca, Mg, K e Na) que não puderam ser corrigidos.