Vemurafenib og Cobimetinib Kombinasjon i BRAF mutert melanom med hjernemetastase (CONVERCE)

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥ 18 år.
2. Histologisk bekreftet metastatisk kutant melanom, slimete melanom eller melanom av ukjent primær opprinnelse (stadium IV).
3. Dokumentert BRAFV600-mutasjon bestemt i et sykehussenter som spesialiserer seg på kreftmolekylær genetikk som er sertifisert av det franske nasjonale kreftinstituttet (INCa).
4. Tilstedeværelse av hjernemetastaser (BM) for hvilke kirurgisk reseksjon ikke er et rimelig behandlingsalternativ, men som kan være mottakelig for behandling med målrettet terapi, som avgjøres i det onco-dermatologiske og/eller nevro-onkologiske multidisiplinære teammøtet (MDTM).
5. Minst én målbar BM i minst én dimensjon mellom 5 og 40 mm på magnetisk resonansavbildning (MRI) med gadolinium (modifisert RECIST 1.1).
6. Pasienter som tidligere har mottatt maksimalt to systemiske terapier under den metastatiske fasen, unntatt BRAF, Map ERK Kinase (MEK) eller Extracellular Signal Regulated Kinase (ERK) hemmere eller tyrosinkinase pan-inhibitorer (TKIs); tidligere behandling med ipilimumab er tillatt dersom pasienter har dokumentert cerebral progresjon 12 uker etter siste injeksjon av behandlingen og hvis MR bekrefter progresjon minst 4 uker senere. Det må observeres en periode på minst 6 uker mellom siste dose av ipilimumab og første administrasjon av studiebehandlingene. Forhåndsbehandling med anti-programmert celledød (PD)-1 eller anti-PD ligand 1 (PD-L1) er tillatt.
7. For pasienter som tidligere har mottatt strålebehandling av hele hjernen eller strålekirurgi og/eller kirurgi for BM (kohorter B og C) demonstrasjon av en signifikant progresjon av minst én lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier, . etter at minst 4 uker har gått siden denne behandlingen er avsluttet, og MR ved inklusjon må vise en signifikant progresjon på minst én lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.
8. Pasienter med symptomatisk eller asymptomatisk BM.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
10. Pasienter må ha kommet seg etter alle bivirkningene (grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), versjon 4.03) av deres siste systemiske eller lokale behandling ( bortsett fra alopecia).
11. Signert og datert informert samtykke før utføring av prosedyrer som er spesifikke for forsøket og ikke er prosedyrer (undersøkelser) utført som en del av normal pasientbehandling.
12. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre prøveprosedyrer.
13. Negativ serumgraviditetstest innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen for kvinner i fertil alder. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes dersom de er kirurgisk sterile eller postmenopausale i ≥ 1 år.
14. Fertile menn og kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter siste administrasjon av studiebehandlingen. Effektive prevensjonsmetoder er definert som de som har en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, for eksempel injiserbare implantater kombinert med oral prevensjon eller intrauterin utstyr, eller som total avholdenhet i tilfeller der livsstilen til pasienten sikrer etterlevelse.
15. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon innen 14 dager etter administrering av behandlingen:

Hematologiske leukocytter > 2,0 x 109/L nøytrofiler > 1,0 x 109/L Hemoglobin (transfusjon tillatt) > 9 g/dL Blodplater > 100 x 109/L Lever Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (< 3,0 mg/ dL for pasienter med Gilbert syndrom) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN hvis det er levermetastase) Alkalisk fosfatase (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN hvis det er lever- eller benmetastaser) nyrekreatinin eller kreatininclearance < 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel)

Ekskluderingskriterier:

1. Uveal melanom. Pasienter med slimete melanom eller melanom av ukjent primær opprinnelse er kvalifisert dersom BRAFV600-mutasjon er bekreftet.
2. Symptomatisk eller diffus leptomeningeal involvering.
3. Symptomer på ukontrollert intrakranielt trykk. Økning av kortikosteroiddosen i løpet av de 7 dagene før den første dosen av studiebehandlingen er et eksklusjonskriterium. Pasienter som får kortikosteroider og pasienter som presenterer periodiske anfall kan inkluderes dersom dosen av kortikosteroider og antiepileptiske behandlinger har vært stabil i minst 2 uker før inkludering.
4. Indikasjon for akutt nevrokirurgi eller strålebehandling.
5. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som har blitt behandlet for fullstendig remisjon eller ubehandlet stadium I kronisk lymfoid leukemi.
6. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
7. Tidligere behandling med BRAF-, MEK- eller ERK-hemmere eller pan-TKI-er.
8. Samtidig administrering av andre kreftbehandlinger enn de som ble administrert i denne studien.
9. Behandling med et hvilket som helst cytotoksisk og/eller forsøkslegemiddel eller målrettet terapi innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen, eller ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi innen 8 uker etter studiebehandlingen og/eller strålingen behandling innen 2 uker etter studiebehandlingen.
10. Gravide eller ammende kvinner.
11. Refraktær kvalme og oppkast, intestinal malabsorpsjon eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon eller forårsake manglende evne til å svelge tabletter.
12. Ulcerøs kolitt, erosiv øsofagitt eller gastritt, infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom, divertikler eller andre gastrointestinale tilstander som øker risikoen for perforering.

13. Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • hjerteinfarkt,
    • alvorlig/ustabil angina,
    • symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association grad ≥2),
    • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep,
    • lungeemboli,
    • grad > 2 hypertensjon ikke kontrollert av medisiner.
14. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi ≥ grad 2 (NCI-CTCAE versjon 4.03).
15. Korrigert QT (cQT) intervall ≥ 450 ms og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under nedre normalgrense (LLN) eller < 50 % (scintigrafi eller ultralyd).

16. Anamnese, risikofaktor eller retinal patologi som øker risikoen for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR): bevis på retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, eller en historie med netthinneløsning, sentral serøs chorioretinopati eller retinal venetrombose. Risikofaktorene for RVO er listet opp nedenfor:

    • Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mm Hg,
    • Serumkolesterol ≥ grad 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglyseridemi ≥ grad 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hyperglykemi (fastende) ≥ Grad 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Alvorlige eller ukontrollerte medisinske lidelser som etter utforskerens oppfatning kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studielegemiddeladministrasjon, svekke pasientens evne til å følge protokollen eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
18. Pasienter under vergemål eller kuratorer, opprettholdelse av rettferdighet, ikke informert om diagnose, ute av stand til å følge medisinske studiekrav av geografiske, sosiale eller psykiske årsaker.
19. Pasienter med unormal blodelektrolytttest (Ca, Mg, K og Na) som ikke kunne korrigeres.