Skojarzenie wemurafenibu i kobimetynibu w czerniaku z mutacją BRAF z przerzutami do mózgu (CONVERCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie czerniak skóry z przerzutami, czerniak błony śluzowej lub czerniak o nieznanym pierwotnym pochodzeniu (stadium IV).
3. Udokumentowana mutacja BRAFV600 stwierdzona w szpitalnym ośrodku specjalizującym się w genetyce molekularnej nowotworów, certyfikowana przez francuski narodowy instytut onkologiczny (INCa).
4. Obecność przerzutów do mózgu (BM), w przypadku których resekcja chirurgiczna nie jest rozsądną opcją leczenia, ale które mogą nadawać się do leczenia za pomocą terapii celowanej, zostanie podjęta na spotkaniu wielodyscyplinarnego zespołu onkodermatologicznego i/lub neuroonkologicznego (MDTM).
5. Co najmniej jeden mierzalny BM w co najmniej jednym wymiarze między 5 a 40 mm w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) z użyciem gadolinu (zmodyfikowany RECIST 1.1).
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej maksymalnie dwie terapie ogólnoustrojowe w fazie przerzutów, z wyjątkiem BRAF, Map ERK Kinase (MEK) lub zewnątrzkomórkowych inhibitorów kinazy regulowanej sygnałem (ERK) lub pan-inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI); wcześniejsze leczenie ipilimumabem jest dozwolone, jeśli u pacjenta udokumentowano progresję mózgową 12 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu leczenia i jeśli MRI potwierdzi progresję co najmniej 4 tygodnie później. Między ostatnią dawką ipilimumabu a pierwszym podaniem badanych leków należy zachować odstęp co najmniej 6 tygodni. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie anty-programowaną śmiercią komórki (PD)-1 lub ligandem anty-PD 1 (PD-L1).
7. W przypadku pacjentów, którzy przeszli wcześniej radioterapię całego mózgu lub radiochirurgię i/lub operację na BM (kohorty B i C), wykazanie istotnej progresji co najmniej jednej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. po upływie co najmniej 4 tygodni od zakończenia tego leczenia, a MRI w momencie włączenia musi wykazać istotną progresję co najmniej jednej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
8. Pacjenci z objawowym lub bezobjawowym BM.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich działaniach niepożądanych (stopień ≤ 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), wersja 4.03) ostatniego leczenia ogólnoustrojowego lub miejscowego ( oprócz łysienia).
11. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania i niebędących procedurami (badaniami) przeprowadzanymi w ramach normalnej opieki nad pacjentem.
12. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.
13. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
14. Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które charakteryzują się niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, takie jak wstrzykiwane implanty w połączeniu z doustną antykoncepcją lub wkładkami wewnątrzmacicznymi lub jako całkowita abstynencja w przypadkach, gdy tryb życia pacjenta zapewnia zgodność.
15. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w ciągu 14 dni od podania leku:

Hematologiczne leukocyty > 2,0 x 109/l Neutrofile > 1,0 x 109/l Hemoglobina (dozwolona transfuzja) > 9 g/dl Płytki krwi > 100 x 109/l Wątroba Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) (< 3,0 mg/l dl dla pacjentów z zespołem Gilberta) Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) < 3 x GGN (< 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby) Fosfataza zasadowa (ALP) < 3 x GGN (< 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby) przerzuty do wątroby lub kości) Nerki Kreatynina lub klirens kreatyniny < 1,5 x GGN ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)

Kryteria wyłączenia:

1. Czerniak błony naczyniowej oka. Pacjenci z czerniakiem śluzowym lub czerniakiem o nieznanym pierwotnym pochodzeniu kwalifikują się, jeśli potwierdzona zostanie mutacja BRAFV600.
2. Objawowe lub rozlane zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Objawy niekontrolowanego ciśnienia śródczaszkowego. Zwiększenie dawki kortykosteroidu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku jest kryterium wykluczającym. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy i pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli dawka kortykosteroidów i leków przeciwpadaczkowych była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem.
4. Wskazania do pilnej neurochirurgii lub radioterapii.
5. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych nowotworów, które były leczone do całkowitej remisji lub nieleczonej przewlekłej białaczki limfatycznej w stadium I.
6. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
7. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF, MEK lub ERK lub pan-TKI.
8. Jednoczesne podawanie jakichkolwiek terapii przeciwnowotworowych innych niż stosowane w tym badaniu.
9. Leczenie jakimkolwiek lekiem cytotoksycznym i/lub eksperymentalnym lub terapią celowaną w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub ipilimumabem, immunoterapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w ciągu 8 tygodni od leczenia i/lub radioterapią terapii w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Nudności i wymioty oporne na leczenie, zaburzenia wchłaniania jelitowego lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie lub powoduje niemożność połknięcia tabletek.
12. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie przełyku lub żołądka, zakaźna lub zapalna choroba jelit, uchyłki lub inne schorzenia przewodu pokarmowego zwiększające ryzyko perforacji.

13. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • zawał mięśnia sercowego,
    • ciężka/niestabilna dusznica bolesna,
    • objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień ≥2 według New York Heart Association),
    • incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny,
    • zatorowość płucna,
    • nadciśnienie stopnia > 2 niekontrolowane lekami.
14. Historia lub obecność klinicznie istotnych komorowych lub przedsionkowych zaburzeń rytmu ≥ stopnia 2 (NCI-CTCAE wersja 4.03).
15. Skorygowany odstęp QT (cQT) ≥ 450 ms i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub < 50% (scyntygrafia lub USG).

16. Historia, czynnik ryzyka lub patologia siatkówki, która zwiększa ryzyko niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR): dowody na patologię siatkówki, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, lub odwarstwienie siatkówki w wywiadzie, środkowa surowica chorioretinopatia lub zakrzepica żył siatkówki. Czynniki ryzyka RVO są wymienione poniżej:

    • Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg,
    • Cholesterol w surowicy ≥ 2. stopnia (≥ 7,75 mmol/l),
    • Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2 (≥ 3,42 mmol/l),
    • Hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2 (≥ 8,9 mmol/l).
17. Poważne lub niekontrolowane zaburzenia medyczne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu lub zakłócać interpretację wyników badania.
18. Pacjenci pod kuratelą lub kuratorami, utrzymujący wymiar sprawiedliwości, niedoinformowani o diagnozie, niezdolni do spełnienia wymagań medycznych badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychicznych.
19. Pacjenci z nieprawidłowym poziomem elektrolitów we krwi (Ca, Mg, K i Na), którego nie można było skorygować.