Combinaison de vemurafenib et de cobimetinib dans le mélanome à mutation BRAF avec métastases cérébrales (CONVERCE)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans.
2. Mélanome cutané métastatique confirmé histologiquement, mélanome muqueux ou mélanome d'origine primaire inconnue (stade IV).
3. Mutation BRAFV600 documentée déterminée dans un centre hospitalier spécialisé en génétique moléculaire du cancer et agréé par l'Institut national du cancer (INCa).
4. Présence de Métastases Cérébrales (BM) pour lesquelles la résection chirurgicale n'est pas une option de traitement raisonnable mais qui peuvent se prêter à un traitement par thérapie ciblée, à décider en réunion d'équipe multidisciplinaire d'onco-dermatologie et/ou de neuro-oncologie (MDTM).
5. Au moins un BM mesurable dans au moins une dimension entre 5 et 40 mm en imagerie par résonance magnétique (IRM) avec gadolinium (RECIST 1.1 modifié).
6. Patients ayant précédemment reçu un maximum de deux thérapies systémiques pendant la phase métastatique, à l'exception des inhibiteurs de BRAF, Map ERK Kinase (MEK) ou Extracellular signal Regulated Kinase (ERK) ou pan-inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI); un traitement antérieur par ipilimumab est autorisé si les patients ont documenté une progression cérébrale 12 semaines après la dernière injection de traitement et si l'IRM confirme la progression au moins 4 semaines plus tard. Un délai d'au moins 6 semaines doit être observé entre la dernière dose d'ipilimumab et la première administration des traitements à l'étude. Un traitement préalable avec un anti-mort cellulaire programmée (PD)-1 ou un ligand anti-PD 1 (PD-L1) est autorisé.
7. Pour les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie du cerveau entier ou une radiochirurgie et/ou une chirurgie pour MB (cohortes B et C) démonstration d'une progression significative d'au moins une lésion selon les critères RECIST 1.1, . après qu'au moins 4 semaines se soient écoulées depuis l'arrêt de ce traitement, et l'IRM à l'inclusion doit démontrer une progression significative d'au moins une lésion selon les critères RECIST 1.1.
8. Patients atteints de MB symptomatique ou asymptomatique.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets indésirables (grade ≤ 1 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE), version 4.03) de leur traitement systémique ou local le plus récent ( sauf alopécie).
11. Consentement éclairé signé et daté avant d'effectuer toute procédure spécifique à l'essai et qui ne sont pas des procédures (examens) menées dans le cadre des soins normaux au patient.
12. Patients désireux et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai.
13. Test de grossesse sérique négatif dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude pour les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an.
14. Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui ont un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement, telles que les implants injectables associés à une contraception orale ou à des dispositifs intra-utérins, ou comme l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance.
15. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate dans les 14 jours suivant l'administration du traitement :

Hématologie Leucocytes > 2,0 x 109/L Neutrophiles > 1,0 x 109/L Hémoglobine (transfusion autorisée) > 9 g/dL Plaquettes > 100 x 109/L Foie Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (< 3,0 mg/ dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN s'il y a métastase hépatique) Phosphatase alcaline (ALP) < 3 x LSN (< 5 x LSN s'il y a métastases hépatiques ou osseuses) Rein Créatinine Ou clairance de la créatinine < 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)

Critère d'exclusion:

1. Mélanome uvéal. Les patients atteints de mélanome muqueux ou de mélanome d'origine primaire inconnue sont éligibles si la mutation BRAFV600 est confirmée.
2. Atteinte leptoméningée symptomatique ou diffuse.
3. Symptômes de pression intracrânienne incontrôlée. L'augmentation de la dose de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude est un critère d'exclusion. Les patients recevant des corticoïdes et les patients présentant des crises intermittentes peuvent être inclus si la dose de corticoïdes et de traitements anti-épileptiques est stable depuis au moins 2 semaines avant l'inclusion.
4. Indication pour la neurochirurgie urgente ou la radiothérapie.
5. Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été traités jusqu'à la rémission complète ou de la leucémie lymphoïde chronique de stade I non traitée.
6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BRAF, MEK ou ERK ou des pan-TKI.
8. Administration concomitante de toute thérapie anticancéreuse autre que celles administrées dans cette étude.
9. Traitement avec tout médicament cytotoxique et/ou expérimental ou thérapie ciblée dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou ipilimumab, immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 8 semaines suivant le traitement à l'étude et/ou la radiothérapie thérapie dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption intestinale ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate ou entraînerait une incapacité à avaler des comprimés.
12. Colite ulcéreuse, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin, diverticules ou autre affection gastro-intestinale augmentant le risque de perforation.

13. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • infarctus du myocarde,
    • angine de poitrine sévère/instable,
    • insuffisance cardiaque congestive symptomatique (grade ≥2 de la New York Heart Association),
    • accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire,
    • embolie pulmonaire,
    • hypertension de grade > 2 non contrôlée par des médicaments.
14. Antécédents ou présence d'arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative ≥ grade 2 (NCI-CTCAE Version 4.03).
15. Intervalle QT corrigé (cQT) ≥ 450 ms et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou < 50 % (scintigraphie ou échographie).

16. Antécédents, facteur de risque ou pathologie rétinienne qui augmente le risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) : preuve d'une pathologie rétinienne considérée comme un facteur de risque d'OVR ou de CSR, ou antécédents de décollement de la rétine, séreuse centrale choriorétinopathie ou thrombose veineuse rétinienne. Les facteurs de risque d'OVR sont énumérés ci-dessous :

    • Glaucome non contrôlé avec pression intraoculaire > 21 mm Hg,
    • Cholestérol sérique ≥ Grade 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hyperglycémie (à jeun) ≥ Grade 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Troubles médicaux graves ou non contrôlés qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du patient à suivre le protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
18. Patients sous tutelle ou curateurs, maintien de justice, non informés du diagnostic, incapables de suivre des études, nécessité médicale pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
19. Patients avec un test d'électrolyte sanguin anormal (Ca, Mg, K et Na) qui n'a pas pu être corrigé.