Combinación de vemurafenib y cobimetinib en melanoma mutado BRAF con metástasis cerebral (CONVERCE)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años.
2. Melanoma cutáneo metastásico confirmado histológicamente, melanoma mucoso o melanoma de origen primario desconocido (estadio IV).
3. Mutación BRAFV600 documentada determinada en un centro hospitalario especializado en genética molecular del cáncer certificado por el instituto nacional francés del cáncer (INCa).
4. Presencia de Metástasis Cerebrales (MO) para las que la resección quirúrgica no es una opción de tratamiento razonable pero que pueden ser susceptibles de tratamiento con terapia dirigida, a decidir en la reunión del equipo multidisciplinar (MDTM) de oncodermatología y/o neurooncología.
5. Al menos una MO medible en al menos una dimensión entre 5 y 40 mm en resonancia magnética nuclear (RMN) con gadolinio (RECIST 1.1 modificado).
6. Pacientes que hayan recibido previamente un máximo de dos terapias sistémicas durante la fase metastásica, excepto BRAF, Map ERK Kinase (MEK) o inhibidores de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) o paninhibidores de la tirosina quinasa (TKI); Se permite el tratamiento previo con ipilimumab si los pacientes han documentado una progresión cerebral 12 semanas después de la última inyección de tratamiento y si la resonancia magnética confirma la progresión al menos 4 semanas después. Debe observarse un período de al menos 6 semanas entre la última dosis de ipilimumab y la primera administración de los tratamientos del estudio. Se permite el tratamiento previo con anti-muerte celular programada (PD)-1 o anti-PD ligando 1 (PD-L1).
7. Para pacientes que han recibido radioterapia total del cerebro o radiocirugía y/o cirugía para BM (cohortes B y C) con demostración de una progresión significativa de al menos una lesión según los criterios RECIST 1.1, . transcurridas al menos 4 semanas desde la finalización de este tratamiento, y la RM de inclusión debe demostrar una progresión significativa de al menos una lesión según los criterios RECIST 1.1.
8. Pacientes con BM sintomática o asintomática.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios (grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI, versión 4.03) de su tratamiento sistémico o local más reciente ( excepto alopecia).
11. Consentimiento informado firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento que sea específico del ensayo y que no sean procedimientos (exámenes) realizados como parte de la atención normal del paciente.
12. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.
13. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio para mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse si son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
14. Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que tienen una tasa de fracaso baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, como los implantes inyectables combinados con anticonceptivos orales o dispositivos intrauterinos, o como la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegura el cumplimiento.
15. Función hematológica, renal y hepática adecuada dentro de los 14 días posteriores a la administración del tratamiento:

Leucocitos hematológicos > 2,0 x 109/L Neutrófilos > 1,0 x 109/L Hemoglobina (transfusión permitida) > 9 g/dL Plaquetas > 100 x 109/L Hígado Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (ULN) (< 3,0 mg/ dL para pacientes con síndrome de Gilbert) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN si hay metástasis hepática) Fosfatasa alcalina (ALP) < 3 x ULN (< 5 x ULN si hay metástasis ósea o hepática) Creatinina renal O depuración de creatinina < 1,5 x LSN ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)

Criterio de exclusión:

1. Melanoma uveal. Los pacientes con melanoma mucoso o melanoma de origen primario desconocido son elegibles si se confirma la mutación BRAFV600.
2. Afectación leptomeníngea sintomática o difusa.
3. Síntomas de presión intracraneal no controlada. El aumento de la dosis de corticosteroides durante los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio es un criterio de exclusión. Los pacientes que reciben corticosteroides y los pacientes que presentan convulsiones intermitentes pueden inscribirse si la dosis de corticosteroides y tratamientos antiepilépticos se ha mantenido estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión.
4. Indicación de neurocirugía o radioterapia urgente.
5. Neoplasia maligna anterior activa en los 3 años anteriores, excepto para los cánceres curables localmente que han sido tratados hasta la remisión completa o la leucemia linfoide crónica en estadio I no tratada.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Tratamiento previo con inhibidores de BRAF, MEK o ERK o pan-TKI.
8. Administración concurrente de cualquier terapia contra el cáncer distinta de las administradas en este estudio.
9. Tratamiento con cualquier fármaco citotóxico y/o en investigación o terapia dirigida dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o inmunoterapia con ipilimumab, anti-PD-1 o anti-PD-L1 dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento del estudio y/o radiación terapia dentro de las 2 semanas del tratamiento del estudio.
10. Mujeres embarazadas o lactantes.
11. Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción intestinal o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada o causaría una incapacidad para tragar las tabletas.
12. Colitis ulcerosa, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad infecciosa o inflamatoria del intestino, divertículos u otra afección gastrointestinal que aumente el riesgo de perforación.

13. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • infarto de miocardio,
    • angina severa/inestable,
    • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado ≥2 de la New York Heart Association),
    • accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio,
    • embolia pulmonar,
    • Hipertensión grado > 2 no controlada con medicamentos.
14. Antecedentes o presencia de arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa ≥ grado 2 (NCI-CTCAE Versión 4.03).
15. Intervalo QT corregido (cQT) ≥ 450 ms y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) o < 50% (gammagrafía o ecografía).

16. Antecedentes, factor de riesgo o patología retiniana que aumenta el riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR): evidencia de patología retiniana que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, o antecedentes de desprendimiento de retina, serosa central coriorretinopatía o trombosis venosa de la retina. Los factores de riesgo para la OVR se enumeran a continuación:

    • Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mm Hg,
    • Colesterol sérico ≥ Grado 2 (≥ 7,75 mmol/L),
    • Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2 (≥ 3,42 mmol/L),
    • Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2 (≥ 8,9 mmol/L).
17. Trastornos médicos graves o no controlados que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del paciente para seguir el protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
18. Pacientes bajo tutela o curadores, mantenimiento de justicia, no informados sobre el diagnóstico, imposibilitados de seguir estudios de requerimiento médico por razones geográficas, sociales o psíquicas.
19. Pacientes con prueba anormal de electrolitos en sangre (Ca, Mg, K y Na) que no se pudo corregir.