高级别胶质母细胞瘤放疗后神经系统并发症的研究 (EPIBRAINRAD)

背景 在过去几十年中，脑癌患者放疗后的生存时间和长期幸存者人数有所增加。 因此，该疗法的迟发性神经毒性作用的话题变得越来越重要。 在这些副作用中，最主要和最常见的是白质脑病，这是一种弥漫性和进行性的白质损伤，其特征是髓磷脂丢失、轴突丢失和血管病变。 发病率评估以及发生时间是基于对少量患者的回顾性研究，但根据随访，似乎达到了 30% 至 50% 的患者。 在放疗后的头两年，风险似乎有所增加，但会持续数十年。

由于所使用的神经心理学评估（即缺少治疗前评估）、患者随访和应用治疗中存在重大差异，因此尚未对这种认知障碍进行完整的描述。 然而，根据以往的研究，可以说短期记忆和额叶功能主要受到影响，生活质量受到极大损害。 照射方案，特别是高剂量和大照射量，已被确定为脑白质病的危险因素。 然而，尽管修改后的方案往往会限制风险，但该疾病的剩余发生表明高度依赖于个体风险因素，这些因素仍然鲜为人知，并使个体对产生这些次要影响的敏感性变得不可预测。 其他因素，如心血管因素、吸烟、老年和联合放化疗也与白质脑病有关，尽管这些关联中只有少数在大型研究中得到证实。 此外，一些特定的生物标志物可以完成临床检查以预测这些患者认知障碍的风险。 几个生物标志物可能会引起兴趣：

S-100B蛋白是一种主要由神经胶质细胞和雪旺氏细胞合成的蛋白。 它是一种调节细胞溶质钙可用性的细胞内蛋白。 它在脑组织中的浓度是其他组织中的30-100倍。 其血浆半衰期为 1 小时，通过肾脏消除。 因此，蛋白质 S-100B 是创伤性脑损伤、某些神经退行性疾病和恶性神经胶质瘤的标志物。 血清和尿液中的剂量可能如此。

• 越来越多的证据表明神经退行性疾病的发病机制中存在氧化/硝化损伤。 随后的研究表明，阿尔茨海默病患者的尿液和血液中特定异前列烷 (iPs) 水平升高，并且这些值与记忆障碍相关。 这表明 iPs 是神经系统疾病中有用的生物标志物。 它们的水平可以在患者的尿液和血浆中测量。
• 同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，来源于甲硫氨酸的代谢。 在一大群老年受试者中，较高水平的同型半胱氨酸与较差的记忆力表现相关。 虽然同型半胱氨酸不是一种诊断测试，但它可能代表痴呆症的一个可改变的危险因素。

突出神经心理障碍，包括在早期阶段，需要对患者的认知状态进行可靠且可重复的评估。 然而，全面的神经心理学评估需要几个小时和合格的工作人员，这使得传统的患者监测难以实施。 使用一种简单快速的工具来检测认知障碍将有助于开发一种系统的方法来筛查这些疾病。 与健康志愿者相比，评估信息处理速度、注意力和工作记忆的检测计算机化神经心理学标准化测试（计算机化认知速度测试 - CSCT）已在多发性硬化症患者中得到验证。 CSCT 可以快速检测出患有认知障碍的患者，然后可以对他们进行更完整的测试。 它可以由没有接受过神经心理学培训的人进行，测试时间少于 2 分钟。

这项研究将有助于更好地了解认知后遗症对接受当前标准治疗（包括放疗）的神经胶质瘤患者的影响。 一种新的筛查试验 CSCT 在这种疾病中的验证最终将更早地检测到这些影响，并可能在病变太严重之前开始治疗。 将测试在所有接受脑放射治疗的患者的“常规”实践中实施 CSCT 的可行性。

• 目标和方法 为了进一步了解辐射诱发的脑白质病，该项目的目标是研究脑白质病的发作和演变，这些患者接受了神经胶质瘤脑放疗（3-4 期），为期 3 年。 ，使用特定的认知测试，大脑的 MRI 扫描和认知障碍的预测生物标记。

主要目标：

- 构成接受放射治疗的神经胶质瘤（3-4 期）患者的前瞻性队列，以估计随访结束时（首次纳入后 3 年）白质脑病的发生率和发生时间。

次要目标：

• 与完整的认知测试相比，验证 CSCT-计算机化快速认知测试检测该患者人群的早期认知障碍
• 精确估计大脑不同解剖部位接受的剂量
• 研究脑白质病风险与大脑接受剂量之间的关系
• 分析胶质瘤患者（3-4 期）脑白质病（与放射治疗或患者临床状况相关）的预后危险因素
• 提出并测试一些生物标志物作为认知障碍的预测因素
• 研究与神经系统异常相关的 MRI 放射学变化
• 为在 Pitié Salpêtrière 医院接受治疗的患者建立生物库

在 2 家医院（巴黎 Pitié Salpêtrière 医院和斯特拉斯堡保罗施特劳斯研究所）接受放射治疗的诊断为神经胶质瘤（3-4 期）的患者将有资格参加该研究。

考虑到每年约有 100 名胶质瘤患者在 Pitié Salpêtrière 医院的放射肿瘤科接受治疗，50 名患者在保罗施特劳斯研究所接受治疗，因此纳入 200 名患者大约需要 2 年时间。 考虑到这些患者的生存期相当短，神经胶质瘤的中位生存期为 2 年 3-4，对于大多数最高阶段的神经胶质瘤，即最有可能发展为脑白质病的患者，将进行完整的随访。

该研究将主要是观察性的，并根据经典监测对患者进行随访。 收集的唯一额外信息将来自 CSCT 测试，这是一种非常简单快速的测试（90 秒），用于识别轻度认知功能障碍。 神经心理学家将在放疗前、放疗后 12 个月和 36 个月以及 CSCT 异常的情况下进行详细的神经学评估。

方法

• 研究设计：200 名患者的观察性前瞻性队列，在入组后 3 年内每 2-3 个月进行一次随访。
• 合格：

研究人群：2015 年 4 月至 2017 年 4 月期间在 Pitié-Salpêtrière 大学医院 Mazarin 放疗科和斯特拉斯堡保罗施特劳斯研究所接受神经胶质瘤脑放疗（3 至 4 期）的患者。

放疗前：

• 癌症描述：组织学类型、诊断日期、癌症治疗：手术类型（全部或部分切除）、化学疗法等……
• 放疗计划记录：放疗类型（全脑放疗、立体定向放疗）、总放疗剂​​量和分次放疗剂量，
• 治疗前 CSCT 测试和详细神经心理测试的结果将从医疗记录中收集合并症：高血压、糖尿病、吸烟习惯、心血管疾病等……

放疗后，每 2-3 个月：

在与神经肿瘤学家进行例行会诊期间，将收集以下信息：

• 临床检查：大脑特征：颅内高压、进行性局灶性神经功能缺损、癫痫……以及毒性特征：警觉症状（健忘症、执行障碍、步态障碍、泌尿功能障碍）
• 大脑 MRI 扫描：肿瘤特征：进展、稳定性、反应和毒性特征
• CSCT测试结果

将收集额外的数据：

• 在与神经心理学家的专门咨询期间进行的神经认知测试结果：放疗前以及放疗后 12 个月和 36 个月

• 血样：放疗前和放疗后 12 个月和 36 个月 如果连续 2 次 CSCT 测试结果异常（-1.5 损失标准差 (SD)），排除 MRI 复发，将在治疗期间进行额外的认知测试与神经心理学家的专门咨询。 在随访结束时，将通过国家自然人身份识别登记册 (RNIPP) 评估失访患者的生命状况。

  • 结果：

主要结果 脑白质病导致的认知功能障碍由 CSCT 测试（通过完整的认知测试确认）和大脑 MRI 扫描（排除脑肿瘤复发）的异常结果定义。

次要结果

• 整体死亡
• 与白质脑病或认知功能障碍相关的死亡 ● 数据分析：在本纵向研究中，将应用生存分析方法。 将考虑白质脑病的发生时间和不同随访时间点（第 6、12、18 和 36 个月）的发病率。 Kaplan-Meier 估计器将用于估计无白质脑病生存函数。 对于潜在的风险因素，将使用 Cox 模型估计与结果相关的风险比。

与完整的认知测试（金标准）相比，将评估 CSCT 的特异性和敏感性

该项目将涉及 Pitié Salpétrière 大学医院和保罗施特劳斯研究所的神经科和放射治疗科