Studio delle complicanze neurologiche dopo la radioterapia per il glioblastoma di alto grado (EPIBRAINRAD)

Contesto Il tempo di sopravvivenza e il numero di sopravvissuti a lungo dopo la radioterapia nei pazienti con cancro al cervello sono aumentati negli ultimi decenni. Perciò il tema degli effetti neurotossici tardivi di questa terapia acquista sempre più importanza. Tra questi effetti collaterali il principale e più frequente è la leucoencefalopatia, un danno diffuso e progressivo della sostanza bianca caratterizzato da perdita di mielina, perdita di assoni e lesioni vascolari. La valutazione del tasso di incidenza, così come il tempo di occorrenza, si basa su studi retrospettivi con un basso numero di pazienti, ma sembra raggiungere dal 30 al 50% dei pazienti in base al follow-up. Il rischio sembra essere aumentato durante i primi due anni dopo la radioterapia, ma persiste per decenni.

Non è stata ancora effettuata una caratterizzazione completa di questo deterioramento cognitivo a causa di discrepanze cruciali nelle valutazioni neuropsicologiche utilizzate (vale a dire la mancanza di valutazione pre-trattamento), nel follow-up dei pazienti e nel trattamento applicato. Tuttavia, sulla base di studi precedenti, si può affermare che la memoria a breve termine e le funzioni frontali sono principalmente colpite e la qualità della vita è estremamente compromessa. Gli schemi di irradiazione, in particolare alte dosi e grandi volumi irradiati, sono stati identificati come fattori di rischio di leucoencefalopatia. Tuttavia, nonostante i protocolli modificati tendessero a limitare il rischio, la perdurante insorgenza della malattia suggerisce un'elevata dipendenza da fattori di rischio individuali, che sono ancora poco conosciuti e rendono imprevedibile la sensibilità individuale a sviluppare questi effetti secondari. Anche altri fattori come i fattori cardiovascolari, il fumo, la vecchiaia e la radio-chemioterapia combinata sono collegati alla leucoencefalopatia, sebbene solo poche di queste associazioni siano state dimostrate in ampi studi. Inoltre, alcuni biomarcatori specifici potrebbero completare gli esami clinici per prevedere il rischio di deterioramento cognitivo in questi pazienti. Diversi biomarcatori potrebbero essere di interesse:

La proteina S-100B è una proteina sintetizzata principalmente dalle cellule gliali e dalle cellule di Schwann. È una proteina intracellulare che regola la disponibilità citosolica del calcio. La sua concentrazione è 30-100 volte più elevata nel tessuto cerebrale che negli altri tessuti. La sua emivita plasmatica è di 1 ora, la sua eliminazione è renale. Quindi, la proteina S-100B è un marcatore di lesioni cerebrali traumatiche, alcuni disturbi neurodegenerativi e gliomi maligni. Il dosaggio forse così realizzato nel siero e nelle urine.

• Prove crescenti implicano il danno ossidativo/nitrativo nella patogenesi dei disturbi neurodegenerativi. Studi successivi sono stati intrapresi dimostrando che i livelli di isoprostani specifici (iPs) sono elevati nelle urine e nel sangue dei pazienti con malattia di Alzheimer e che questi valori sono correlati ai disturbi della memoria. Ciò suggerisce che gli IP sono biomarcatori utili nelle malattie neurologiche. I loro livelli potrebbero essere misurati nelle urine e nel plasma dei pazienti.
• L'omocisteina è un amminoacido contenente zolfo, derivato dal metabolismo della metionina. Livelli più elevati di omocisteina sono stati associati a prestazioni di memoria peggiori in un ampio gruppo di soggetti anziani. Sebbene l'omocisteina non sia un test diagnostico, può rappresentare un fattore di rischio modificabile per la demenza.

L'evidenziazione dei disturbi neuropsicologici anche in fase iniziale richiede una valutazione affidabile e riproducibile dello stato cognitivo del paziente. Tuttavia, una valutazione neuropsicologica completa richiede diverse ore e uno staff qualificato, rendendo difficile l'implementazione nel monitoraggio convenzionale del paziente. L'uso di uno strumento semplice e veloce per rilevare il deterioramento cognitivo aiuterebbe a sviluppare un approccio sistematico per lo screening di questi disturbi. Un test standardizzato neuropsicologico computerizzato di rilevamento (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) che valuta la velocità di elaborazione delle informazioni, l'attenzione e la memoria di lavoro è stato validato in pazienti con sclerosi multipla rispetto a volontari sani. CSCT rileva rapidamente i pazienti con deterioramento cognitivo, che potrebbero quindi essere testati con test più completi. Può essere condotto da persone senza formazione in neuropsicologia e la durata del test è inferiore a 2 minuti.

Questo studio consentirà una migliore comprensione dell'impatto delle sequele cognitive nei pazienti trattati per glioma con gli attuali trattamenti standard, comprese le radiazioni. La convalida di un nuovo test di screening, il CSCT, in questa malattia finirà per rilevare prima questi effetti e possibilmente iniziare il trattamento prima che le lesioni siano troppo avanzate. Verrà testata la fattibilità dell'implementazione del CSCT nella pratica "di routine" per tutti i pazienti trattati con radioterapia cerebrale.

• Obiettivi e metodologia Per ottenere ulteriori informazioni sulla leucoencefalopatia indotta da radiazioni, l'obiettivo di questo progetto è studiare l'insorgenza e l'evoluzione della leucoencefalopatia in una coorte prospettica di 3 anni di pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale per glioma (fase 3-4) , utilizzando test cognitivi specifici, scansioni MRI del cervello e biomarcatori predittivi di disturbi cognitivi.

Obiettivo primario:

- Costituire una coorte prospettica di pazienti trattati per glioma (stadio 3-4) con radioterapia al fine di stimare il tasso di incidenza e il tempo di insorgenza della leucoencefalopatia alla fine del follow-up (3 anni dopo la prima inclusione).

Obiettivi secondari:

• Per convalidare il test cognitivo di velocità computerizzato CSCT per rilevare il deterioramento cognitivo precoce in questa popolazione di pazienti rispetto ai test cognitivi completi
• Stimare con precisione la dose ricevuta dalle diverse parti anatomiche del cervello
• Studiare la relazione tra il rischio di leucoencefalopatia e la dose ricevuta al cervello
• Analizzare i fattori di rischio prognostici di leucoencefalopatia (legati al trattamento con radiazioni o alle condizioni cliniche dei pazienti) tra i pazienti con glioma (stadio 3-4)
• Proporre e testare alcuni biomarcatori come fattori predittivi di deterioramento cognitivo
• Studiare i cambiamenti radiologici sulla risonanza magnetica associati ad anomalie neurologiche
• Costruire una collezione biologica per i pazienti curati nell'ospedale Pitié Salpêtrière

I pazienti con diagnosi di glioma (stadio 3-4) trattati con radioterapia in 2 ospedali (Hospital Pitié Salpêtrière, Parigi e Institut Paul Strauss, Strasburgo) saranno eleggibili per lo studio.

Tenendo conto che circa 100 pazienti con glioma vengono curati ogni anno nel reparto di radioterapia oncologica dell'ospedale Pitié Salpêtrière e 50 nell'istituto Paul Strauss, l'inclusione di 200 pazienti richiederà circa 2 anni. Considerando che la sopravvivenza di questi pazienti è piuttosto breve, mediana di 2 anni per il glioma 3-4, sarà disponibile un follow-up completo per la maggior parte degli stadi di glioma più elevati, quelli che hanno maggiori probabilità di sviluppare la leucoencefalopatia.

Lo studio sarà prevalentemente osservazionale con un follow-up dei pazienti basato sul monitoraggio classico. Le uniche informazioni aggiuntive raccolte proverranno da un test CSCT, un test molto semplice e veloce (90 secondi) per identificare una lieve disfunzione cognitiva. Verrà eseguita una dettagliata valutazione neurologica da parte di un neuropsicologo prima della radioterapia, a 12 e 36 mesi dopo la radioterapia e in caso di anomalie del CSCT.

Metodologia

• Disegno dello studio: coorte prospettica osservazionale di 200 pazienti, che saranno seguiti ogni 2-3 mesi per un periodo di 3 anni dopo l'arruolamento.
• Eleggibilità:

Popolazione studiata: pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale per glioma (fase 3-4) tra aprile 2015 e aprile 2017 presso il dipartimento di radioterapia Mazarin, l'ospedale universitario Pitié-Salpêtrière e l'istituto Paul Strauss, Strasburgo.

Prima della radioterapia:

• Descrizione del tumore: tipo istologico, data della diagnosi, trattamento del tumore: tipo di intervento chirurgico (resezione totale o parziale), chemioterapia, ecc…
• La registrazione della pianificazione della radioterapia: tipo di radioterapia (radioterapia a cervello intero, radioterapia stereotassica), dosi erogate totali e frazionarie,
• I risultati del test CSCT e dei test neuro-psicologici dettagliati prima del trattamento Le comorbidità saranno raccolte dalle cartelle cliniche: ipertensione, diabete, abitudine al fumo, malattie cardiovascolari, ecc…

Dopo la radioterapia, ogni 2-3 mesi:

Durante le consultazioni di routine con i neuro-oncologi, verranno raccolte le seguenti informazioni:

• Esame clinico: caratteristiche cerebrali: alta pressione intracranica, deficit neurologico focale progressivo, epilessia... e caratteristiche di tossicità: sintomi di allerta (amnesia, disturbi disesecutivi, disturbi della deambulazione, disfunzione urinaria)
• Scansione MRI del cervello: caratteristiche del tumore: caratteristiche di progressione, stabilità, risposta e tossicità
• Risultati del test CSCT

Ulteriori dati verranno raccolti:

• Risultati dei test neurocognitivi eseguiti durante un consulto dedicato con il neuropsicologo: prima della radioterapia e 12 e 36 mesi dopo la radioterapia

• Prelievi di sangue: prima della radioterapia e 12 e 36 mesi dopo la radioterapia In caso di risultati anomali a 2 test CSCT consecutivi (-1,5 deviazione standard (DS) di perdita) con l'esclusione della recidiva alla RM, verranno eseguiti ulteriori test cognitivi durante una consulenza dedicata con il neuropsicologo. Al termine del follow-up, lo stato vitale dei pazienti persi al follow-up sarà valutato attraverso il Registro Nazionale per l'Identificazione delle Persone Fisiche (RNIPP).

  • Risultati:

Esito primario Disfunzione cognitiva dovuta a leucoencefalopatia definita sia da risultati anormali al test CSCT (confermati da un test cognitivo completo) sia da una scansione MRI del cervello (esclusione della recidiva del tumore cerebrale).

Esiti secondari

• Morte totale
• Morte associata a leucoencefalopatia o disfunzione cognitiva ● Analisi dei dati: in questo studio longitudinale verranno applicati metodi di analisi della sopravvivenza. Verranno presi in considerazione il tempo di insorgenza della leucoencefalopatia e i tassi di incidenza in diversi punti temporali di follow-up (mese 6, 12, 18 e 36). Lo stimatore di Kaplan-Meier sarà utilizzato per stimare la funzione di sopravvivenza libera da leucoencefalopatia. Per i potenziali fattori di rischio, gli hazard ratio associati agli esiti saranno stimati utilizzando i modelli di Cox.

Specificità e sensibilità del CSCT saranno valutate rispetto al test cognitivo completo (gold standard)

Questo progetto coinvolgerà il dipartimento di Neurologia e il dipartimento di Radioterapia dell'Ospedale Universitario Pitié Salpétrière e dell'Istituto Paul Strauss