Étude des complications neurologiques après radiothérapie pour glioblastome de haut grade (EPIBRAINRAD)

Contexte La durée de survie et le nombre de survivants à long terme après radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du cerveau ont augmenté au cours des dernières décennies. Par conséquent, le sujet des effets neurotoxiques tardifs de cette thérapie prend de plus en plus d'importance. Parmi ces effets secondaires, le principal et le plus fréquent est la leucoencéphalopathie, une atteinte diffuse et progressive de la substance blanche caractérisée par une perte de myéline, une perte d'axones et des lésions vasculaires. L'évaluation du taux d'incidence, ainsi que du temps de survenue, est basée sur des études rétrospectives avec de faibles effectifs de patients, mais semble atteindre 30 à 50 % des patients selon le suivi. Le risque semble être augmenté pendant les deux premières années après la radiothérapie, mais persiste pendant des décennies.

Aucune caractérisation complète de cette déficience cognitive n'a encore été faite en raison de divergences cruciales dans les évaluations neuropsychologiques utilisées (notamment l'absence d'évaluation pré-traitement), dans le suivi des patients et dans le traitement appliqué. Cependant, sur la base d'études antérieures, on peut dire que la mémoire à court terme et les fonctions frontales sont principalement affectées et que la qualité de vie est extrêmement altérée. Les schémas d'irradiation, en particulier les fortes doses et les grands volumes irradiés, ont été identifiés comme des facteurs de risque de leucoencéphalopathie. Cependant, malgré des protocoles modifiés tendant à limiter le risque, la persistance de la maladie suggère une forte dépendance aux facteurs de risque individuels, encore mal connus et rendant imprévisible la sensibilité individuelle à développer ces effets secondaires. D'autres facteurs tels que les facteurs cardio-vasculaires, le tabagisme, la vieillesse et la radio-chimiothérapie combinée sont également liés à la leucoencéphalopathie, bien que seules quelques-unes de ces associations aient été prouvées dans de grandes études. De plus, certains biomarqueurs spécifiques pourraient compléter les examens cliniques pour prédire le risque de troubles cognitifs chez ces patients. Plusieurs biomarqueurs pourraient présenter un intérêt :

La protéine S-100B est une protéine synthétisée principalement par les cellules gliales et les cellules de Schwann. C'est une protéine intracellulaire régulant la disponibilité cytosolique du calcium. Sa concentration est 30 à 100 fois plus élevée dans le tissu cérébral que dans les autres tissus. Sa demi-vie plasmatique est de 1 heure, son élimination est rénale. Ainsi, la protéine S-100B est un marqueur des lésions cérébrales traumatiques, de certains troubles neurodégénératifs et des gliomes malins. Le dosage peut ainsi être réalisé dans le sérum et les urines.

• De plus en plus de preuves impliquent des dommages oxydatifs/nitratifs dans la pathogenèse des troubles neurodégénératifs. Des études ultérieures ont été entreprises montrant que les niveaux spécifiques d'isoprostanes (iPs) sont élevés dans l'urine et le sang des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et que ces valeurs sont en corrélation avec les troubles de la mémoire. Cela suggère que les iP sont des biomarqueurs utiles dans les maladies neurologiques. Leurs niveaux ont pu être mesurés dans l'urine et le plasma des patients.
• L'homocystéine est un acide aminé soufré, dérivé du métabolisme de la méthionine. Des niveaux plus élevés d'homocystéine étaient associés à de moins bonnes performances de mémoire dans un grand groupe de sujets âgés. Bien que l'homocystéine ne soit pas un test diagnostique, elle peut représenter un facteur de risque modifiable de démence.

La mise en évidence de troubles neuropsychologiques y compris à un stade précoce nécessite une évaluation fiable et reproductible de l'état cognitif du patient. Cependant, un bilan neuropsychologique complet nécessite plusieurs heures et un personnel qualifié, ce qui le rend difficile à mettre en place dans le suivi classique des patients. L'utilisation d'un outil simple et rapide pour détecter les troubles cognitifs permettrait de développer une approche systématique de dépistage de ces troubles. Un test de détection neuropsychologique standardisé informatisé (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) évaluant la vitesse de traitement de l'information, l'attention et la mémoire de travail a été validé chez des patients atteints de sclérose en plaques par rapport à des volontaires sains. CSCT détecte rapidement les patients atteints de troubles cognitifs, qui pourraient ensuite être testés avec des tests plus complets. Il peut être réalisé par des personnes n'ayant aucune formation en neuropsychologie et la durée du test est inférieure à 2 minutes.

Cette étude permettra de mieux comprendre l'impact des séquelles cognitives chez les patients traités pour un gliome avec les traitements standards actuels, y compris la radiothérapie. La validation d'un nouveau test de dépistage, le CSCT, dans cette maladie permettra à terme de détecter plus tôt ces effets et éventuellement d'initier un traitement avant que les lésions ne soient trop avancées. La faisabilité de la mise en place du CSCT en pratique « courante » pour tous les patients traités par radiothérapie cérébrale sera testée.

• Objectifs et méthodologie Pour mieux comprendre la leucoencéphalopathie radio-induite, l'objectif de ce projet est d'étudier la survenue et l'évolution de la leucoencéphalopathie dans une cohorte prospective de 3 ans de patients ayant subi une radiothérapie cérébrale pour gliome (stade 3-4) , à l'aide de tests cognitifs spécifiques, d'IRM du cerveau et de biomarqueurs prédictifs des troubles cognitifs.

Objectif principal:

- Constituer une cohorte prospective de patients traités pour un gliome (stade 3-4) par radiothérapie afin d'estimer le taux d'incidence et la durée de survenue de la leucoencéphalopathie en fin de suivi (3 ans après la première inclusion).

Objectifs secondaires :

• Valider le CSCT - Computerized Speed ​​Cognitive Test pour détecter les troubles cognitifs précoces chez cette population de patients par rapport aux tests cognitifs complets
• Estimer précisément la dose reçue par les différentes parties anatomiques du cerveau
• Étudier la relation entre le risque de leucoencéphalopathie et la dose reçue au cerveau
• Analyser les facteurs de risque pronostiques de leucoencéphalopathie (liés soit à la radiothérapie, soit à l'état clinique des patients) chez les patients atteints de gliome (stade 3-4)
• Proposer et tester des biomarqueurs comme facteurs prédictifs de troubles cognitifs
• Étudier les modifications radiologiques en IRM associées à des anomalies neurologiques
• Constituer une collection biologique pour les patients soignés à l'hôpital de la Pitié Salpêtrière

Les patients avec un diagnostic de gliome (stade 3-4) traités par radiothérapie dans 2 hôpitaux (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris et Institut Paul Strauss, Strasbourg) seront éligibles pour l'étude.

Sachant qu'environ 100 patients atteints de gliome sont traités chaque année dans le service de radio-oncologie de l'hôpital Pitié Salpêtrière et 50 dans l'Institut Paul Strauss, l'inclusion de 200 patients prendra environ 2 ans. Considérant que la survie de ces patients est plutôt courte, médiane de 2 ans pour le gliome 3-4, un suivi complet sera disponible pour la majorité des stades les plus élevés du gliome, ceux qui sont les plus susceptibles de développer une leucoencéphalopathie.

L'étude sera principalement observationnelle avec un suivi des patients basé sur la surveillance classique. Les seules informations supplémentaires recueillies proviendront d'un test CSCT, un test très simple et rapide (90 secondes) pour identifier un dysfonctionnement cognitif léger. Un bilan neurologique détaillé par un neuro-psychologue sera réalisé avant la radiothérapie, à 12 et 36 mois après la radiothérapie et en cas d'anomalies du CSCT.

Méthodologie

• Conception de l'étude : cohorte prospective observationnelle de 200 patients, qui seront suivis tous les 2-3 mois pendant une période de 3 ans après l'inscription.
• Admissibilité:

Population étudiée : Patients subissant une radiothérapie cérébrale pour gliome (stade 3 à 4) entre avril 2015 et avril 2017 au service de radiothérapie Mazarin, CHU Pitié-Salpêtrière et à l'Institut Paul Strauss, Strasbourg.

Avant la radiothérapie :

• Description du cancer : type histologique, date du diagnostic, traitement du cancer : type de chirurgie (résection totale ou partielle), chimiothérapie, etc…
• Le dossier de planification de la radiothérapie : type de radiothérapie (radiothérapie du cerveau entier, radiothérapie stéréotaxique), doses totales et fractionnées délivrées,
• Résultats du test CSCT et des tests neuro-psychologiques détaillés avant traitement Les comorbidités seront recueillies à partir des dossiers médicaux : hypertension, diabète, tabagisme, maladies cardiovasculaires, etc…

Après radiothérapie, tous les 2-3 mois :

Lors des consultations de routine avec les neuro-oncologues, les informations suivantes seront recueillies :

• Examen clinique : caractéristiques cérébrales : hypertension intracrânienne, déficit neurologique focal progressif, épilepsie… et caractéristiques de toxicité : symptômes d'alerte (amnésie, troubles dysexécutifs, troubles de la marche, dysfonctionnement urinaire)
• IRM du cerveau : caractéristiques de la tumeur : progression, stabilité, réponse et toxicité
• Résultats du test CSCT

Des données supplémentaires seront collectées :

• Résultats des tests neurocognitifs réalisés lors d'une consultation dédiée avec un neuropsychologue : avant la radiothérapie et 12 et 36 mois après la radiothérapie

• Prélèvements sanguins : avant la radiothérapie et 12 et 36 mois après la radiothérapie En cas de résultats anormaux à 2 tests CSCT consécutifs (-1,5 écart-type (ET) de perte) à l'exclusion de la rechute à l'IRM, des tests cognitifs complémentaires seront réalisés pendant une consultation dédiée avec un neuropsychologue. A l'issue du suivi, le statut vital des perdus de vue sera évalué à travers le Registre National d'Identification des Personnes Physiques (RNIPP).

  • Résultats :

Résultat principal Dysfonction cognitive due à une leucoencéphalopathie définie à la fois par des résultats anormaux au test CSCT (confirmé par un test cognitif complet) et une IRM du cerveau (exclusion de la récidive de la tumeur cérébrale).

Résultats secondaires

• Décès global
• Décès associé à une leucoencéphalopathie ou à un dysfonctionnement cognitif ● Analyse des données : Dans cette étude longitudinale, des méthodes d'analyse de survie seront appliquées. Le temps d'apparition de la leucoencéphalopathie et les taux d'incidence à différents moments de suivi (mois 6, 12, 18 et 36) seront pris en compte. L'estimateur de Kaplan-Meier sera utilisé pour estimer la fonction de survie sans leucoencéphalopathie. Pour les facteurs de risque potentiels, les rapports de risque associés aux résultats seront estimés à l'aide de modèles de Cox.

La spécificité et la sensibilité du CSCT seront évaluées par rapport au test cognitif complet (gold standard)

Ce projet impliquera le service de Neurologie et le service de Radiothérapie du CHU Pitié Salpétrière et de l'Institut Paul Strauss